Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2015, Том 60, № 1
39
Г.С. Жамгарян, Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин, Ю.И. Тюкалов
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ
И ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ
G.S. Zhamgaryan, L.I. Musabaeva, V.A. Lisin, Yu.I. Tyukalov
Combined Modality Treatment Including Intraoperative Electron and
External Beam Radiation Therapies for Soft Tissue Sarcomas
РЕФЕРАТ
Цель: Изучить эффективность комбинированного метода
лечения у больных саркомами мягких тканей (СМТ) различного
генеза и определить в условиях оперативного вмешательства ме-
сто проведения интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ)
и дистанционной гамматерапии (ДГТ), как составляющих кур-
са смешанной лучевой терапии.
Материал и методы: Комбинированное лечение с ИОЛТ и
ДГТ проведено 115 больным саркомами мягких тканей, с лока-
лизацией на конечностях и туловище, в возрасте от 15 до 75 лет
(средний возраст — 47,6 ± 2,5 года) за период 1991– 2011 гг. Коли-
чество мужчин — 44 (38 %), женщин –71(62 %). Первичные сар-
комы были у 79 (69 %) больных, рецидивные — у 36 (31 %).
В исследование вошли пациенты с местно распространен-
ными опухолями (II–III стадии), при этом 60 больных (52 %)
имели III стадию заболевания. У 29 (25 %) больных диагности-
рована IIа стадия и у 26 (23 %) больных IIb стадия. По лока-
лизации: саркомы верхних конечностей у 30 пациентов, саркомы
нижних конечностей у 68, а в 17 случаях опухоль локализовалась
на туловище. Больные распределялись на три группы:
I группа 55 больных первичными и рецидивными СМТ,
которым на первом этапе проводили предоперационную ДГТ в
разовой дозе 3 Гр, 5 раз в неделю, суммарной дозой 38–44 Гр, опе-
рация с ИОЛТ в дозе 10–15 Гр, курсовая доза 60–65 Гр.
II группа из 24 больных первичными и рецидивными
СМТ: на первом этапе операция с ИОЛТ в дозе 10–15 Гр и курс
ДГТ СОД 38–44 Гр, курсовая доза 60–65 Гр.
III — группа сравнения из 36 пациентов с первичными и ре-
цидивными СМТ: операция с ИОЛТ 20 Гр (72 изоГр) и ДГТ 20–
25 Гр, СОД (86 ± 2 Гр).
Результаты: Острые и поздние лучевые повреждения на-
блюдали у больных в группе сравнения после операции и ИОЛТ,
как лучевая язва с патологическими переломами кости 8,3 %.
В первой и второй группах, где курсовая доза была в пределах
толерантности нормальных тканей (60–65 Гр), двухлетняя безре-
цидивная выживаемость составляла: 76,2 ± 7,5 % и 76,0 ± 11,3 %,
в третьей (группе сравнения) 88 ± ,5,9 %. Общая выживае-
мость: 90,9 ± 4,3 %, 88, ± 7,4 %, и 86,1 ± 6,7 % соответственно по
группам.
Выводы: Смешанная лучевая терапия в разработанном ре-
жиме с предоперационной ДГТ и ИОЛТ у больных первичными
саркомами мягких тканей по характеру терапевтического пато-
морфоза является эффективным методом комбинированного
лечения. При рецидивных саркомах мягких тканей вследствие
их радиорезистентности на первом этапе необходимо прово-
дить оперативное вмешательство с ИОЛТ в назначенных дозах
10–15 Гр, а в послеоперационном периоде — ДГТ. Разработанная
технология данного метода разрешена к использованию Росз-
дравнадзором (ФС № 2009/274 от 13 августа 2009 г.).
ABSTRACT
Purpose: To study the efficiency of the combined modality
treatment including intraoperative radiation therapy (IORT) and
external radiotherapy for patients with soft tissue sarcomas.
Material and methods: Between 1991 and 2011, a total of 115
patients with soft tissue sarcomas of the trunk and extremities received
combined modality IORT and external beam radiation therapy. There
were 44 (38 %), male and 71 female (62 % ) patients aged from 15 to 75
years (median age 47.6 ± 2.5 years). Primary sarcomas were diagnosed
in 79 (69 %) patients and recurrent sarcomas in 36 (31 %). The study
included patients with locally advanced stage II–III soft tissue sarcomas
and most of them (52 %) had stage III disease.
Results: Acute and late radiation-induced damages were observed
only in patients who underwent surgery with 20 Gy IORT. No radiation-
induced complications were found in groups I and II. In these groups
of patients who received the total radiation dose of 60–65 Gy, the
2-year disease-free survival rates were 76.2 ± 7.5 % and 76.0 ± 11.3 %,
respectively.
Ключевые слова: комбинированное лечение, саркомы мягких
тканей, интраоперационная электронная и дистанционная гамма-
терапия
Key words: combined modality treatment, soft tissue sarcomas,
intraoperative radiation therapy, external beam radiotherapy
Томский научно-исследовательский институт онкологии,
Томск. E-mail: gevorg-zh@yandex.ru
Tomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russia.
E-mail: gevorg-zh@yandex.ru
40
Введение
В последние годы за рубежом и в России успеш-
но развивается новый метод лечения онкологических
больных комбинированное лечение с применени-
ем интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) и
дистанционной гамма-терапии (ДГТ), так называе-
мая смешанная лучевая терапия.
ИОЛТ применяют при различных злокачествен-
ных новообразованиях, в том числе у больных сар-
комами мягких тканей. Саркомы мягких тканей
довольно редкая группа опухолей мезодермального
генеза, составляющая 1–2 % всех злокачественных
новообразований. Известно более 50 гистотипов
СМТ, но всех их объединяют такие общие свойства,
как резистентность к стандартной лучевой терапии,
мультицентричный характер роста, упорное реци-
дивирование и гематогенное метастазирование.
Основным и распространенным вариантом лечения
сарком мягких тканей является хирургический метод.
Однако в последние годы большое внимание в
клинической онкологии уделяется сочетанию опе-
рации с интраоперационной лучевой терапией в раз-
личных дозах, проводимое на ложе удаленной опу-
холи. Предпосылками применения ИОЛТ при СМТ
послужили повышенная частота местных рецидивов
при чисто хирургическом вмешательстве и возмож-
ность широкого иссечения опухоли благодаря нали-
чию у нее чётких границ. Подобный метод при СМТ
применен в работах [4, 5], где на первом этапе вы-
полнено хирургическое лечение с ИОЛТ в однократ-
ной дозе 20 Гр, а, в среднем, через 28 дней проведена
послеоперационная ДГТ в дозе 20–25 Гр. Курсовая
доза с учетом ИОЛТ и ДГТ в пересчете на стандарт-
ный режим фракционирования составляла около
86 Гр. Были получены обнадеживающие результаты
по эффективности воздействия на опухолевый очаг,
но режим ИОЛТ + ДГТ был недостаточно обоснован
с дозиметрической точки зрения и приводил к суще-
ственным лучевым осложнениям, таким как лучевая
язва и патологические переломы костей. Поэтому
нами разработан метод дозиметрического планиро-
вании ИОЛТ при ее сочетании с ДГТ, исключающий
существенные лучевые осложнения.
Цель исследования изучить эффективность
комбинированного метода лечения и частоту луче-
вых реакций у больных саркомами мягких тканей на
основе метода дозиметрического планирования, раз-
работанного В.А. Лисиным [1], исключающего суще-
ственные лучевые осложнения.
Материал и методы
В исследование включено 115 больных саркома-
ми мягких тканей с локализацией на конечностях и
туловище (средний возраст 47,6 ± 2,5 года), которым
проводилось комбинированное лечение в Томском
НИИ онкологии за период 1991–2011 гг. Количество
мужчин составляло 44 (38 %) человека, женщин 71
(62 %). Первичные саркомы были у 79 (69 %) боль-
ных, рецидивные — у 36 (31 %). В исследование вош-
ли пациенты с местно распространенными опухоля-
ми (II–III стадии), при этом 60 больных (52 %) имели
III стадию заболевания. У 29 (25 %) больных диагно-
стирована II а стадия и у 26 (23 %) больных — II b ста-
дия. По локализации преобладали саркомы конечно-
стей у 108 больных; саркомы верхних конечностей у
30 пациентов, саркомы нижних конечностей у 68,
а в 17 случаях опухоль локализовалась на туловище.
В зависимости от метода лечения больные распреде-
лялись на три группы:
I группа из 55 больных первичными и реци-
дивными СМТ, которым на первом этапе проводили
предоперационную ДГТ в разовой дозе 3 Гр, 5 раз в
неделю суммарной дозой 38–44 изоГр. На втором
этапе в среднем через 14 дней после окончания ДГТ
выполняли хирургическое вмешательство с ИОЛТ в
дозе 10–15 Гр. При этом курсовая доза смешанного
облучения составляла 60–65 Гр.
II группа из 24 больных первичными и реци-
дивными СМТ, которым на первом этапе выполня-
лось хирургическое лечение с ИОЛТ в дозе 10–15 Гр,
а в среднем через 22 дня проводился послеопераци-
онный курс ДГТ, разовой дозой 2,0 Гр, 5 раз в неде-
лю, СОД 38–44 Гр. Курсовая доза всего этапа лучевой
терапии для больных второй группы составляла 60–
65 Гр по изоэффекту.
III группа сравнения из 36 пациентов с пер-
вичными и рецидивными СМТ, которым на первом
этапе выполняли хирургическое лечение с ИОЛТ в
однократной дозе 20 Гр (~ 70–75 Гр по изоэффекту).
В среднем через 28 дней проводился второй этап ком-
бинированного лечения послеоперационная ДГТ
в дозе 20–25 Гр, курсовая доза составляла в среднем
86 ± 2 Гр.
Оперативное лечение всем больным СМТ выпол-
нялось в объеме широкого иссечения опухоли с со-
блюдением принципов футлярности и зональности,
принятых для сарком мягких тканей.
По показаниям при наличии высокой степени
злокачественности (G³) опухоли больным в адъювант-
ном режиме проводилась полихимиотерапия с адри-
амицинсодержащими схемами. Всего химиотерапия
проводилась 21 больному в первой группе, 6 больным
во второй и 8 в третьей группе. Определяли степень
41
выраженности кожных лучевых реакций, влияние
предоперационной и интраоперационной лучевой
терапии на частоту послеоперационных осложнений
у пациентов.
ИОЛТ в Томском НИИ онкологии проводят не-
посредственно в операционном блоке электронным
пучком 6 МэВ малогабаритного бетатрона МИБ 6Э,
созданного в НИИ интроскопии Томского политех-
нического университета.
Дозиметрическое планирование ИОЛТ в само-
стоятельном режиме и при сочетании ее с дистан-
ционной гамма-терапией осуществлялось на основе
методов, изложенных в работах [1–3]. Причем ИОЛТ
может предшествовать наружному облучению, а мо-
жет быть проведена и после него. В каждом из этих
случаев процедуру облучения необходимо планиро-
вать таким образом, чтобы суммарная доза ИОЛТ и
ДГТ не приводила к лучевым осложнениям. В случае,
если ДГТ проводили после ИОЛТ, число сеансов ДГТ
рассчитывали по формуле:
, (1)
где ВДФ
пр
предельно допустимое значение ВДФ
при сочетании ИОЛТ и ДЛТ; d
ф
и Δt
ф
соответствен-
но однократная доза и временной интервал для вы-
бранного фракционированного режима облучения;
ΔТ — временной интервал между ИОЛТ и ДГТ, сутки.
Если ДГТ проводили перед операцией, то значе-
ние однократной дозы ИОЛТ определяли с помощью
выражения:
. (2)
Качество жизни у больных по шкале Карновского
оценивали до начала и после проведенного курса ле-
чения. Статистическая обработка данных выполня-
лась с помощью пакета программ Statistica 7.0.
Результаты и обсуждение
Переносимость и непосредственная эффектив-
ность предоперационной ДГТ в режиме среднего
фракционирования дозы: РОД 3 Гр, 5 фракций в неде-
лю, СОД 38–44 изоГр больные первой группы перено-
сили вполне удовлетворительно. Преимущественно
наблюдались явления лучевого эпидермита I–II сте-
пени у 50 % больных, у отдельных больных наблюда-
ли эпидермиты кожи II–III степени. Когда хирурги-
ческое лечение проводилось в более поздние сроки,
после купирования лучевых эпидермитов, было от-
мечено значимое уменьшение размеров опухоли. Это
улучшало условия для выполнения хирургического
вмешательства. В дальнейшем был определен опти-
мальный интервал между этапами лучевого лечения
до операции, который составлял 2,5–3 недели. При
сопоставлении эффективности ЛТ с основными кли-
нико-морфологическими параметрами было уста-
новлено, что возраст больных, размер, локализация,
стадия опухолевого процесса и гистотип опухоли не
оказывали влияние на эффективность проводимой
лучевой терапии.
В качестве критерия, отражающего эффектив-
ность предоперационного курса ДГТ, была прове-
дена оценка терапевтического патоморфоза опухо-
ли. Патоморфологические изменения III степени
СМТ наблюдали у 11 больных (20 %), II степени
у 19 (34,5 %) и I степени — в 25 случаях (46,5 %).
Указанные данные не полностью коррелируют с кли-
ническим эффектом у больных при уменьшении раз-
меров опухоли. Эффективность предоперационной
ДГТ и выраженность терапевтического патоморфоза
опухолевой ткани отражены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Патоморфологические изменения опухоли
у больных с первичными саркомами мягких
тканей после предоперационной ДГТ
Патоморфоз
опухоли
Всего
больных
Непосредственная эффективность
p
Стабилизация,
n = 36 (90 %)
Частичная
регрессия,
n = 4 (10 %)
I степень 19 19 (52,8 %) 0 (0 %) p = 0,11
II степень 11 11 (30,6 %) 0 (0 %) p = 0,56
III степень 10 6 (16,7 %) 4 (100 %) p = 0,002
Таблица 2
Патоморфологические изменения опухоли у
больных рецидивными формами сарком мягких
тканей после предоперационной ДГТ
Патоморфоз
опухоли
Всего
больных
Непосредственная эффективность
Р
Стабилизация,
n = 14 (93,3 %)
Частичная
регрессия,
n = 1 (6,1 %)
I степень 6 6 (42,8 %) 0 (0 %) Р = 1
II степень 8 7 (50 %) 1 (100 %) Р = 1
III степень 1 1 (7,1 %) 0 (0 %) Р = 1
Было установлено, что динамика размеров опу-
холевого образования СМТ после проведения предо-
перационной лучевой терапии не всегда совпадала с
показателями патоморфоза в опухоли. Как следует
из показателей первой и второй таблицы, после про-
ведения предоперационной лучевой терапии в дозе
38–44 изоГр наблюдали значительные отличия в ги-
стологической картине ткани опухолей у больных
42
первичными и рецидивными СМТ. При первичных
СМТ терапевтический патоморфоз опухоли III сте-
пени достоверно чаще наблюдали у больных с ча-
стичной регрессией опухоли, а при рецидивных сар-
комах такой закономерности не было отмечено. Это
свидетельствовало о большей резистентности реци-
дивных сарком мягких тканей к проводимой лучевой
терапии. Выраженность терапевтического патомор-
фоза опухоли, наряду с оценочной шкалой RECIST,
применяли в качестве дополнительных критериев
для оценки режима фракционирования дозы предо-
перационной ЛТ.
У большинства больных первой группы особен-
ностью течения послеоперационного периода явля-
лась длительная экссудация раневого отделяемого из
мягких тканей. В 3 случаях (5,5 %) экссудация ослож-
нилась нагноением, в 12 случаях (21,8 %) отмечали
некроз кожных краев раны, и заживление проходило
вторичным натяжением. Во второй группе частота
послеоперационных осложнений достоверно не от-
личалась от показателей первой группы. В третьей,
группе сравнения, где однократная доза составляла
20 Гр, из 36 пациентов наблюдали нагноение раны
у 2 больных и некроз кожных краев раны в 6 случа-
Таблица 3
Поздние лучевые повреждения у больных
в исследуемых группах
Показатель Всего
I группа II группа III группа
p
n = 55 n = 25 n = 36
Атрофия
кожи
80
39
(70,9 %)
16
(64 %)
25
(69,4 %)
p
12
= 0,72
p
13
= 1
p
23
= 0,87
Пигмента-
ция кожи
65
24
(43,6 %)
16
(64 %)
25
(69,4 %)
p
12
= 0,15
p
13
= 0,028
p
23
= 0,87
Нейропатия 6
2
(3,6 %)
1
(4 %)
3
(8,3 %)
p
12
= 1
p
13
= 0,38
p
23
= 0,64
Фиброз 52
23
(41,8 %)
10
(40 %)
19
(52,8 %)
p
12
= 1
p
13
= 0,42
p
23
= 0,47
Рис. 1. Двухлетняя безрецидивная выживаемость больных
СМТ в группах
Безрецидивная выживаемость, %
100
80
60
40
20
0
0 5
89 %
76 %
10 15 20 25 30
Время, месяцы
Группа I
Группа II
Группа III
Рис. 2. Двухлетняя безрецидивная выживаемость у
больных первичными СМТ в исследуемых группах
Безрецидивная выживаемость, %
100
80
60
40
20
0
0 5
95 %
87 %
10 15 20 25 30
Время, месяцы
Группа I
Группа II
Группа III
83 %
Рис. 3. Двухлетняя безрецидивная выживаемость у
больных с рецидивными СМТ в исследуемых группах
Безрецидивная выживаемость, %
100
80
60
40
20
0
0 5
78 %
57 %
10 15 20 25 30
Время, месяцы
Группа I
Группа II
Группа III
47 %
43
ях (16,7 %). Эти осложнения протекали в течение
длительного перерыва (28 сут) между этапами ком-
бинированного лечения. Сроки начала послеопера-
ционной гамма-терапии сдвигались до уменьшения
экссудации и полного заживления раны.
Поздние лучевые повреждения в целом по груп-
пам были представлены выраженной атрофией и
пигментацией кожи на полях облучения, постлуче-
вым фиброзом, в единичных случаях постлучевой
нейропатией (табл. 3).
Полученные данные показывают, что частота и
тяжесть лучевых повреждений в различной степени
зависят от величины суммарной курсовой дозы сме-
шанной лучевой терапии, а также от площади облуче-
ния при ИОЛТ и ДГТ. При использовании курсовых
доз в пределах толерантности нормальных тканей
(60–65 изоГр) частота таких осложнений, как постлу-
чевая нейропатия, встречалась в пределах 3,6–4 %.
При этом в группе сравнения при использовании
большой однократной дозы ИОЛТ 20 Гр и суммарной
курсовой дозы, величина которой в среднем состав-
ляла 86 ± 2 изоГр, привели к развитию повреждений в
виде лучевой язвы в 8,3 % случаев и сопровождались
патологическими переломам костей, что являлось
причиной длительной стойкой утраты трудоспособ-
ности больных и значительно ухудшало качество
жизни.
Кумулятивный показатель двухлетней безреци-
дивной выживаемости для всех больных, включенных
в исследование, составляет 80,8 ± 6,0 %. Показатели
двухлетней безрецидивной выживаемости по груп-
пам составили: первая группа 76,2 ± 7,5 %, вторая
группа — 76,0 ± 11,3 %, третья группа — 88,8 ± 5,9 %.
Достоверных различий между показателями групп не
выявлено. Кривые выживаемости представлены на
рис. 1–3.
По показателям двухлетней безметастатиче-
ской и общей выживаемости в исследуемых группах
также не выявлено достоверных различий. Общая
выживаемость была соответственно по группам:
I группа 90,9 ± 4,3 %, II группа 88,0 ± 7,4 % и
III — группа — 86,1 ± 6,7 %.
По показателям двухлетней безметастатиче-
ской и общей выживаемости в исследуемых группах
также не выявлено достоверных различий. Общая
выживаемость была соответственно по группам:
I группа 90,9 ± 4,3 %, II группа 88,0 ± 7,4 % и
III группа — 86,1 ± 6,7 %.
Средний срок появления рецидивов в первой груп-
пе составил: 8 ± 1,5 мес, во второй группе 11 ± 3,7 мес,
в третъей (группе сравнения) 17 ± 4,7 мес. Во всех
группах больных рецидивы опухоли чаще наблюда-
лись при повторных процессах.
Выводы
1. У 55 больных саркомами мягких тканей, которым
на первом этапе проводили предоперационную
ДГТ в разовой дозе 3 Гр, 5 раз в неделю, суммар-
ной дозой 38–44 изоГр, частичная регрессия была
выявлена в 9,1 % случаев, стабилизация опухоле-
вого роста в 90,9 % случаев, а терапевтический па-
томорфоз опухоли III степени в 20 ± 2,2 %, II
степени — в 34,5 ± 3,4 % и I степени — 46,5 ± 4,5 %
случаях. На втором этапе в среднем через 14 дней
после окончания ДГТ выполняли хирургическое
вмешательство с ИОЛТ в дозе 10–15 Гр. Курсовая
доза смешанного облучения составляла 60–65 Гр.
2. У большинства больных первой группы особенно-
стью течения послеоперационного периода явля-
лась длительная экссудация раневого отделяемого
из мягких тканей. В 3 случаях (5,5 %) экссудация
осложнилась нагноением, в 12 случаях (21,8 %)
был отмечен некроз кожных краев раны и зажив-
ление проходило вторичным натяжением.
3. Поздние лучевые повреждения у больных в группе
сравнения достоверно чаще встречались через 3–4
года после окончания комбинированного лечения.
Лучевая язва появилась у 8,3 % пациентов с после-
дующим развитием в отдельных случаях патологи-
ческого перелома. У больных саркомами мягких
тканей в 1–2 группах подобных лучевых поврежде-
ний в отдаленный период не отмечалось.
4. Разработанные методики смешанной лучевой тера-
пии для первой и второй группы больных в суммар-
ной курсовой дозе 60–65 Гр являются эффектив-
ным методом комбинированного лечения больных
саркомами мягких тканей. Двухлетняя безреци-
дивная выживаемость составила 76,2 ± 7,5 % при
проведении предоперационной ДГТ в первой
группе больных и в условиях применения ДГТ в
послеоперационном периоде у больных второй
группы — 76,0 ± 11,3 %.
5. При смешанной лучевой терапии с предопераци-
онной ДГТ и последующей операции с ИОЛТ у
больных выявлено достоверное преобладание вы-
раженного терапевтического патоморфоза опу-
холи, что может явиться основанием при выборе
метода лечения больных с первичными СМТ. При
рецидивных СМТ, обладающих большей радиоре-
зистентностью, необходимо выполнение на пер-
вом этапе оперативного вмешательства с ИОЛТ
10–15 Гр и послеоперационной ДГТ.
44
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Лисин В.А. Оценка предельно допустимой одно-
кратной дозы при интраоперационной лучевой те-
рапии. // Мед. физика, 2006, № 4, С. 18–23.
2. Лисин В.А., Кондратъева А.Г. Особенности дози-
метрического планирования интраоперационной
лучевой терапии при её сочетании с дистанцион-
ной лучевой терапией. // Мед. физика, 2013, 1,
С. 9–14.
3. Лисин В.А. Расчет и анализ суммарного распреде-
ления дозы электронов и гамма-излучения при
сочетании интраоперационной лучевой терапии с
дистанционной гамма-терапией. // Мед. физика,
2012, № 4, С. 36–42.
4. Тюкалов Ю.И. Интраоперационная лучевая тера-
пия в комбинированном лечении сарком мягких
тканей: Автореферат дисс. канд. мед. наук. –Томск,
1998, 22 с.
5. Мусабаева Л.И., Нечитайло М.Н., Лисин В.А. Ре-
зультаты комбинированного лечения с интраопе-
рационной лучевой терапией и дистанционной
гамма-терапией злокачественных новообразова-
ний различных локализаций. // Мед. радиол. и ра-
диац. безопасность. 2005, 50, № 2, С. 46–55.
6. Интраоперационная электронная и дистанцион-
ная гамма-терапия злокачественных новообразо-
ваний. Под ред. Е.Л. Чойнзонова и Л.И. Мусабае-
вой. – Томск: Изд-во НТЛ, 2006, 216 с.
Поступила: 03.06.2014
Принята к публикации: 19.12.2014