Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2015, Том 60, № 1
45
Введение
Основные мероприятия по медикаментозной
профилактике и терапии поражений при инкорпо-
рации радиоактивных веществ направлены на со-
кращение времени их нахождения в организме и
ускорение процессов элиминации. Профилактика и
лечение лучевых поражений при внутреннем посту-
плении радиоактивных веществ проводится с учетом
времени, прошедшего после их выброса в окружаю-
щую среду. То есть с учетом радионуклидного соста-
ва аварийного выброса и стадий обмена нуклидов в
организме, и направлена на: блокирование (фикса-
цию в первичном депо) или удаление нуклида с места
поступления; захват или перехват нуклида в крови
В.Ю. Ковтун
1
, В.Д. Гладких
1
, Ю.А. Давидович
1
, Е.С. Жорова
2
,
В.В. Огородникова
1
, И.К. Беляев
2
, В.И. Краснюк
2
К ВОПРОСУ ОБ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
ПЕНТАЦИНА И ЦИНКАЦИНА
V.Y. Kovtun
1
, V.D. Gladkih
1
, Y.A. Davidovuch
1
, E.S. Zhorova
2
,
V.V. Ogorodnikova
1
, I.K. Belyaev
2
, V.I. Krasnjuk
2
Drug Formulation of the Ca-DTPA and Zn-DTPA
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение
2. Строение комплексонов
3. Токсичность комплексонатов
4. Фармакокинетика пентацина и цинкацина
5. Клиническое применение пентацина и цинкацина
6. Выводы
7. Список литературы
РЕФЕРАТ
Цель: Анализ современных подходов к использованию ле-
карственных форм ДТПА (пентацина и цинкацина), используе-
мых для ускорения выведения из организма трансурановых эле-
ментов и снижения формирующихся доз внутреннего облучения.
Материал и методы: Контент-анализ публикаций о разра-
ботке, фармакокинетике и практическом использовании в меди-
цинской практике комплексонатов.
Результаты: Из комплексообразователей, используемых с
целью профилактики и лечения поражений радиоактивными ве-
ществами в развитых странах мира (США, ЕС, Япония, Китай)
к медицинскому применению разрешены Са- и Zn-DTPA в виде
ингаляций и инъекционных растворов. В России производится
и разрешен к применению только пентацин. Сравнительная ха-
рактеристика свойств пентацина и цинкацина свидетельствует
о принципиальной однотипности их биологического действия.
Вместе с тем, цинкацин характеризуется менее выраженной ток-
сичностью и избирательностью действия в отношении нуклидов.
Цинкацином пролечены сотни пациентов, показана его эффек-
тивность, безопасность и меньшая токсичность. В России он не
разрешен к медицинскому применению. Необходимо приложить
максимальные усилия для исправления такого положения.
Выводы: Учитывая особенности биологического действия
пентацина и цинкацина, целесообразно использовать схему ле-
чения: сначала пентацин, затем цинкацин. Она повышает эф-
фективность и снижает негативные проявления от длительного
применения пентацина в режиме монотерапии.
CONTENT
1. Preface
2. Structure of chelates
3. Toxicity of the chelates
4. Pharmacokinetic of Ca-DTPA and Zn-DTPA
5. Clinical use Ca-DTPA and Zn-DTPA
6. Conclusion
7. List of reference
ABSTRACT
Purpose: To analyze modern approaches to using of therapeutic
forms of DTPA (Ca-DTPA and a Zn-DTPA) for enhance the
elimination of transuranium elements and decrease the dose formation
of internal exposure.
Materials and methods: The content-analysis of publications
related to development, pharmacokinetics and practical using of
chelating compounds.
Results: Among the complexons used for prevention and treatment
of radionuclide incorporation in the developed countries (the USA, the
European community, Japan, China) for medical using allowed Ca-
DTPA and Zn-DTPA as inhalations and injection solutions. In Russia
Ca-DTPA only is allowed. The comparative characteristic of properties
Ca-DTPA and Zn-DTPA testifies to basic uniformity of their biological
effect. At the same time Zn-DTPA is characterized by less expressed
toxicity and selectivity of action concerning nuclides. Hundreds of
patients have been treated with Zn-DTPA; its efficiency, safety and
smaller toxicity were shown. In Russia this compound isn’t allowed for
medical use. It is necessary to make the maximum efforts for correction
of such situation.
Conclusions: Considering features of biological effect of Ca-
DTPA and Zn-DTPA the expedient scheme of treatment can be
proposed: first Ca-DTPA, second Zn-DTPA. This scheme increases
efficiency and reduces negative manifestations of prolonged using of
Ca-DTPA in the monotherapy mode.
Ключевые слова: комплексон, лекарственная форма, пентацин,
цинкацин, инкорпорированные радионуклиды, средства выведения
Key words: chelate, drug formulation, pentacinum, zinkacinum,
internally deposited transuranic elements, drug for removing
1
Научно-производственный центр «Фармзащита» ФМБА
России, г. Химки. E-mail: kovtun@atompharm.ru
2
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.Бур-
на зяна ФМБА России, Москва
1
Federal State Establishment Science and Engineering Сenter
«Pharmzashchita» FMBA of Russia, Khimki, Russia.
E-mail: kovtun@atompharm.ru
2
A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA,
Moscow, Russia
ОБЗОР REVIEW
46
(циркуляция и рециркуляция); блокирование в депо
и захват нуклида из критических органов; ускорение
выведения нуклида.
В настоящем обзоре будут подробно рассмотрены
комплексоны, которые правильнее было бы называть
комплексонатами. В большинстве стран выпускают-
ся только три соединения: кальций тринатриевая соль
диэтилентриаминпентауксусной кислоты (пентацин,
Ca-DTPA, Са-ДТПУ, кальций пентетат, пентамил,
Ditripentate, Calcium Chel 300), цинк тринатриевая
соль диэтилентриаминпентауксусной кислоты (цин-
кацин
*
, Zn-DTPA, Zn-ДТПУ) и кальций динатрие-
вая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Са-
ЭДТУ, тетацин
**
). В обзоре будут подробно описаны
первые два соединения, их строение, лекарственные
формы, токсичность, фармакокинетика и способы
применения.
Комплексоны впервые синтезированы Герольдом
Шварценбахом (1904–1978), им же дано определе-
ние комплексонов [1, 2]. Комплексоны это орга-
нические полиаминополиуксусные кислоты, вклю-
чающие иминодиацетатные группы, связанные с
различными алифатическими или ароматическими
радикалами. Комплексоны относят к хелатообразую-
щим лигандам (хелантам), а их соединения с металла-
ми называются комплексонаты (хелаты). Основным
свойством комплексонов является их способность
образовывать с ионами металлов в водных растворах
комплексонаты, устойчивость которых так высока,
что соответствующий катион не обнаруживается при
помощи обычных аналитических методик. В био-
логии комплексонаты часто неправильно называют
комплексонами. В дальнейшем мы будем в некоторых
случаях использовать неправильное, но устоявшие-
ся название «комплексоны», подразумевая под этим
термином как комплексоны, так и комплексонаты.
Строение комплексонов
Комплексообразование основано на координа-
ции — явлении образования связей ионами металлов
с атомами или группами атомов других химических
соединений, причем число связей превышает фор-
мальную высшую валентность данного металла. При
этом ион металла в комплексных соединениях явля-
ется центральным атомом, который ведет себя как
акцептор (рис. 1).
Устойчивость комплексного соединения связа-
на с природой металла и лиганда. Для ионов металла
способность вступать в комплексообразование связа-
на, прежде всего, с зарядом и радиусом внешних элек-
* в Российской Федерации был разрешен к медицин-
скому применению с 2001 по 2006 г.
** — выпускается на Украине.
тронных оболочек. Устойчивый комплекс образуется
при большем числе зарядов и небольшом радиусе
катиона. В настоящее время выявлены устойчивые
комплексы для щелочноземельных, редкоземельных,
трансурановых, платиновых элементов, металлов пе-
реходного периода.
Равновесие реакций комплексообразования
можно представить уравнением следующего вида:
К = [МА]/ [М] × [А], где К — константа устойчивости
комплекса, [МА] — концентрация комплекса, [М] —
концентрация радионуклида, [А]– концентрация
лиганда.
Применительно к пентацину, это положение
можно иллюстрировать следующим уравнением:
M
m+
+ H
5
ДТПУ
5
HM
m+ -1
ДТПУ
4
+ 4H
+
(M
m+
)
i
+ (H
i
ДТПУ
i
) (HM
m+ -i
ДТПУ
i-1
)
+ [(i-1)H
+
)]
(M
m+
)
n
+ (H
n
ДТПУ
n
) (H
n-1
M
m+ -n
ДТПУ
n-1
)
+ H
+
где M ион металла с зарядом m
+
, ДТПУ диэти-
лентриаминпентауксусная кислота.
Следует отметить, что в справочных таблицах,
как правило, пренебрегая энтропией и энтальпией
комплексообразования, указывают последнюю сту-
пень комплексообразования, которая при физиоло-
гических значениях параметров внутренней среды
организма практически не может быть достигнута.
Вместе с тем, промежуточные константы устойчиво-
сти вполне могут быть определены. В табл. 1 приведе-
ны последовательные константы ионизации отри-
цательных логарифмах) ДТПУ, а также рассчитанный
по ним процент отдельных депротонированных форм
при рН 7,4 (цитируется по [3]).
Как следует из приведенных расчетов, в физио-
логических условиях основной формой является
Н
2
ДТПУ
3–
, содержание которой составляет ~ 93 %.
Полностью свободная форма составит соответствен-
но 1/620, 1/105000, 1/3400, 1/16000 долю от взятого
комплексона.
Рис. 1. Структурная формула пентацина
47
Показано, что комплексообразующей способно-
стью обладают формы ДТПУ, Н
+
ДТПУ
, Н
2
+
ДТПУ
2–
[4], однако со второй и третьей формами реакция
протекает с более высокими энергетическими затра-
тами и статистически менее вероятна.
Для более легкого представления этого явления
можно сослаться на работу [5], в которой на осно-
вании К
уст.
комплекса Са — ЭДТУ (этилендиамин-
тетрауксусная кислота), равном 10
10,7
при эквимо-
лекулярных концентрациях комплексона, который
и определяет выведение радионуклидов, и катиона
металла, на 1 свободный катион Са в растворе будет
приходиться 50 миллионов неактивных молекул ком-
плексоната Са — ЭДТУ.
Кажется, что различия в этих приближениях
весьма значительны, однако следует учитывать, что в
первом случае рК
а
составляет от 4 до 8,5, а во втором
10,7. Ясно, что результаты обоих исследований не
противоречат друг другу.
В табл. 2 приведены логарифмы устойчивости
некоторых комплексонатов ДТПУ и ЭДТА [6–12].
Устойчивость комплексов со многими катионами на-
столько значительна, что для этих ионов не получены
более сильные комплексообразователи, чем полиа-
минополикарбоновые кислоты.
Как видно из табл. 2, комплексонаты, которые
образовывают ДТПУ, устойчивее, чем образованные
ЭДТА, хотя исходные кальциевые соли практически
равно устойчивы. Можно сделать вывод, что при про-
чих равных условиях пентацин будет выводить боль-
ше радионуклидов, чем тетацин.
Кроме того, следует, что цинкацин практически
не будет выводить из организма такие важные биока-
тионы, как марганец, никель и кобальт.
Рассмотренные выше закономерности относятся
к «идеальным» условиям in vitro. В действительности
же, с учетом особенностей функционирования живо-
го организма, необходимо учитывать ряд факторов:
константы устойчивости комплекса с радионуклида-
ми; доза комплексоната (однократная или кумулиро-
ванная); время применения (до, совместно, после ин-
корпорации, отсроченное применение); скорость и
кратность введения; способ введения (внутривенно,
внутрибрюшинно, внутримышечно, ингаляторно,
перорально); форма вводимого лиганда (комплекс,
липосомы, пролонгированная лекформа); судьба
лиганда в организме (величина всасывания в месте
введения, скорость элиминации, степень биотранс-
формации, проницаемость клеточных мембран); хи-
мическая и физико-химическая форма металла (при
инкорпорации, в депо, в крови, тканях, растворимая
или нерастворимая соль); путь инкорпорации метал-
ла (ингаляционный, перкутанный, пероральный);
клиренс крови (скорость перехода в ткани, характер
связи с форменными элементами и биолигандами
крови); судьба металла в организме; сила связи ме-
талла с биосубстратом (цитируется по [5]).
На практике основными характеристиками ком-
плексоната являются эффект декорпорирования ра-
дионуклида, снижение его поражающего действия и
степень токсичности самого комплексоната.
Токсинчность комплексонатов
Острая токсическая доза Са-ДТПУ (ЛД
50
) при
однократном внутрибрюшинном введении у мы-
шей равна 12,5 ммоль·кг
–1
[13, 14], у крыс — 6,8–
12,2 ммоль·кг
-1
[15,16].
При интратрахеальном вве-
дении острая токсичность у крыс в 3 раза выше, чем
Таблица 1
Соотношение протонированных форм ДТПУ при рН 7,4 [4]
ДТПУ Н
+
ДТПУ
-1
Н
+
2
ДТПУ
-2
Н
+
3
ДТПУ
-3
Н
+
4
ДТПУ
-4
Н
+
5
ДТПУ
-5
рК
а
10,45 8,53 4,23 2,65 1,82
%
6
×10
-3
6,91 93,01 0.07 10
-6
10
-12
Таблица 2
Логарифм константы устойчивости комплексонатов с ДТПУ и ЭДТА [6–12]
Ca
2+
Zn
2+
Sr
2+
Ba
2+
Mn
2+
Co
2+
Ni
2+
Cd
2+
Pb
2+
ДТПУ 10,89 18,6 9,67 8,63 15,6 19,3 20,2 19,3 18,9
ЭДТА 10,7 16,5 8,63 7,76 14,04 16,31 18,62 16,46 18,04
Cu
2+
Hg
2+
UO
2
2+
РЗЭ Pu
3+
Am
3+
Th
4+
U
4+
Pu
4+
Zr
4+
21,5 26,7 10,3 19,1-23,5 21,2 21,3 26,64 28,76 29.49 33,96
18,8 21,8 10,3 15,5-19,8 18,1 18,2 23,2 25,5 26,1 28,8
48
при внутрибрюшинном способе введения, а подкож-
ное введение более опасно, чем внутрибрюшинное и
внутривенное [17]. У собак ЛД
50
в 2–3 раза ниже, чем
у мышей [17].
В механизме острой токсичности при однократ-
ном введении определяющее значение имеют общие
реакции (дегидратация и связанное с ней сгущение
крови) [18]. При повторном или фракционирован-
ном введении Са-ДТПУ в различных дозах у грызу-
нов и собак выявляется поражение почек, которое
проявляется альбуминурией, нарушением фильтра-
ционной и реабсорбционной функций, дегенератив-
ными изменениями в канальцах и клубочках [18–21].
Токсичность Са-ДТПУ связывается также с её спо-
собностью интенсивно выводить эндогенные микро-
элементы. Существенные изменения обнаружены со
стороны пищеварительного тракта: анорексия, диа-
рея, повреждение целостности слизистой, угнетение
синтеза ДНК в криптах [19–22].
В отличие от подкожного введения, внутри-
венные инъекции Са-ДТПУ один раз в сутки в дозе
0,03 ммоль·кг
–1
(50–52 введения) не влияют на
функцию желудочно-кишечного тракта и почек у
собак [23]. У этих же животных отсутствуют изме-
нения в составе периферической крови, в то время
как у грызунов при введении им Са-ДТПУ в коли-
честве 1 ммоль·кг
–1
·сут
–1
выявляются ретикулоци-
топения, усиливающаяся при фракционировании
дозы, угнетение системы свертывания крови,
отно-
сительная лимфо- и эозинопения, угнетение синтеза
ДНК в гемопоэтических клетках и включения
59
Fe в
эритроциты [18].
Подтверждением важной роли цинка в наблюда-
емых эффектах является значительно меньшая ток-
сичность Zn-ДТПУ по сравнению с Са-ДТПУ. Так,
ЛД
50
Zn-ДТПУ в 2,5 раза больше, чем Са-ДТПУ; для
достижения гибели 50 % животных при многократ-
ном введении равных суточных доз требуется в 30
раз большая суммарная доза Zn-ДТПУ [13]. В отли-
чие от Са-ДТПУ цинковая соль хорошо переносится
животными при фракционировании суточной дозы
или непрерывном вливании, не увеличивает гибели
облученных крыс, не оказывает влияния на состав
периферической крови, синтез ДНК в гранулоци-
тах, криптах тонкого кишечника и клетках легких и
на включение железа-59 в эритроциты. У грызунов
применение Zn-ДТПУ в широком диапазоне доз
(0,06–7,5 ммоль·кг
–1
·сут
–1
) во время беременности
не влияет на мать и плод и лишь при многократном
введении 11,5 ммоль·кг
–1
·сут
–1
выявляется её токси-
ческое действие [15, 24, 25]. По влиянию на плод Zn-
ДТПУ в 16–50 раз менее токсична, чем Са-ДТПУ, она
оказывает значительно меньшее повреждающее дей-
ствие на кишечник и почки [15, 21, 26, 27].
Проведены многоплановые исследования по раз-
личным тестам на 3 видах животных (мышь, крыса,
собака) при различных путях (внутривенном, вну-
трибрюшинном, ингаляционным) и ритмах (одно-
кратно, тремя двухнедельными курсами, ежедневно
в течение 15–60 дней) введения Zn-ДТПУ в дозах,
равных 7–15 максимальным разовым дозам для чело-
века (1,5 г). Их результаты свидетельствуют о малой
токсичности и большой широте терапевтического
индекса цинкацина. Цинковая соль ДТПУ, оказы-
вая легкое седативное действие на ЦНС (крысы), не
оказывает влияния на функцию сердечно-сосуди-
стой и дыхательной систем, почек, ЖКТ, терморегу-
ляцию, активность ферментов и белковую формулу
сыворотки крови, хромосомный аппарат лейкоцитов
периферической крови (собаки), а при длительном
ингаляционном и внутрибрюшинном введении — на
среднюю продолжительность жизни ПЖ (крысы).
При отсроченном применении пентацин и цин-
кацин одинаково эффективны [34, 35], что позволяет
предположить, что в этом случае можно начинать ле-
чение не пентацином, а цинкацином, например [36,
37].
Считается, что наиболее удобным способом вве-
дения комплексонатов ДТПУ это аэрозольный
способ введения, при этом важно, чтобы размер ча-
стиц аэрозоля был достаточно малым, тогда препарат
достигнет альвеол [38, 39].
Ряд важных закономерностей действия комплек-
сонатов ДТПА при ингаляционном введении
239
Pu
установил Э.Р. Любчанский [40–43]. В результате
профилактических ингаляций пентацина содержание
239
Pu в легких оказалось в 10 раз меньше, а в печени,
скелете и почках в 5–16 раз меньше, чем у контроль-
ных животных. Резкое снижение содержания
239
Pu
при введении небольших количеств пентацина об-
условлено перехватом его в легких, на альвеолярных
поверхностях с образованием прочного комплекса с
239
Pu, который выводится через почки [43].
Как видно из табл. 1, протонированные формы
комплексонов легко отбирают биометаллы из биосуб-
стратов и, следовательно, более токсичны, поэтому
при изготовлении лекарственной формы необходимо
оставлять в ней избыточное количество ионов метал-
ла до 0,001 г/мл, что оговорено в фармакопейных ста-
тьях на препараты. Хотя легко получить субстанции
в кристаллическом виде, однако этого не делают, т.к.
полученный из субстанции раствор уже не будет со-
держать избытка ионов металла (более токсичен).
Фармакокинетика пентацина и цинкацина
Исследования, проведенные на крысах, собаках
и людях с меченным по
14
С Cа-ДТПА и Zn-ДТПА
[44–46] позволили установить следующее: резорбция
49
из кишечника составляет 0–5 %, через кожу пента-
цин не всасывается, введенный в кровь препарат вы-
водится на 90 % за сутки через почки, Т
1/2
выделения
из организма крысы составляет 31–35 мин, однако
малая доля препарата покидает кровь с Т
1/2
около су-
ток. В других исследованиях Т
1/2
составил 17 мин,
но для 1 % препарата выделяется другая экспонен-
та с Т
1/2
20 ч [47–49]. У добровольцев, вдыхавших
аэрозоли, в кровь поступает 19–26 % от введенного
количества препарата, а Т
1/2
= 75 мин [60]. Молекула
пентацина не разрушается в организме, на что указы-
вают анализ крови, мочи, а также содержание
14
СО
2
в
выдыхаемом воздухе менее 0,1 %. У крыс и собак из
носоглотки всасывается 13–30 %, из трахеобронхи-
альной области 33–48 %, из пульмональной 100 %
препарата [44].
В последнее время появились сообщения двух
групп исследователей об эффективности выведения
радионуклидов с помощью таблеток Сa- и Zn-ДТПА,
содержащих наноразмерные препараты, которые по
эффективности практически не отличаются от вну-
тривенного лекарства [50–56].
Фармакокинетика пентацина и цинкацина при
внутривенном способе введения практически не от-
личаются [57–59].
На рис. 2 представлено изменение содержания
Ca-ДПТУ процентах от введенной активности)
в плазме крови, межклеточной жидкости и моче во
времени с использованием К
1
, К
2
и К
3
.
Клиническое применение пентацина
и цинкацина
На основании данных по токсикологии, деток-
сикации, фармакокинетики и по применению пен-
тацина для выведения инкорпорированных радио-
нуклидов из организма человека были составлены
инструкции по медицинскому применению пента-
цина. Инструкции по рассматриваемым препаратам
в России и США практически совпадают и рекомен-
дуют начинать лечение пентацином, а продолжать
цинкацином (до 2006 г., когда цинкацин был разре-
шен к медицинскому применению) [60–61], хотя и
имеют определенные отличия. В частности, в России
рекомендованная доза для них составляет 250 мг с
возможностью ее увеличения до 1500 мг, а США разо-
вая доза составляет 1000 мг.
Препарат вводят внутривенно медленно, интер-
вал между каждым введением 1–2 дня, на курс лече-
ния предусматривается 10–20 инъекций, или ингаля-
ционно. Для выявления носительства трансурановых
элементов и свинца препарат применяют 3 дня под-
ряд в терапевтических дозах и исследуют на содержа-
ние радионуклидов или свинца в моче.
При поступлении в организм больших коли-
честв радионуклида повторное введение препаратов
рекомендуется проводить внутривенно капельно с
физиологическим раствором. Длительность лечения
определяется количеством поступивших радиоактив-
ных элементов и варьирует от 7–10 дней до 1–2 мес.
В случаях массивного поступления, создающего угро-
зу переоблучения органов в десятки раз, курсы лече-
ния повторяют через 1–2 мес в течение года и более,
при этом рекомендуется чередование внутривенного
и ингаляционного путей введения. Длительность ле-
чения определяется клиническими показаниями.
В случае ингаляционного поступления радио-
нуклидов рекомендована ингаляция цинкацина или
пентацина в первые сутки 2–3 раза. В последующем
предполагается ингаляционное или внутривенное
введение в ранее указанных дозах под контролем вы-
ведения радионуклида с мочой и каловыми массами.
За время первой ингаляции должно быть обеспечено
введение в органы дыхания 10–20 мл 5 % раствора.
Для выявления носительства радиоактивных изото-
пов следует применять пентацин внутривенно (5 мл
5 % раствора) или ингаляционно (10 мл 5 % раствора).
В зарубежных публикациях приводятся терапев-
тические дозы для Ca-ДПТУ и Zn-ДПТУ при разных
путях введения препарата для взрослых и детей. При
внутривенном введении рекомендуется доза, равная
1 г в 5 мл раствора в течение 4–5 мин или инфузия
препарата в 100–200 мл 5 % декстрозы в воде или рас-
творе Рингера. Эта доза эквивалентна 30 мкмоль/кг.
При ингаляционном поступлении радионуклидов
Рис. 2. Содержание 14C-ДПТУ в организме и
кумулятивное выведение после введения Ca-ДПТУ
с учетом К
1
, К
2
и К
3
[46]
100
50
0
120 240 360 480 600
Время, минуты
Межклеточная жидкость
% от введенной активности
Плазма
Моча
50
рекомендуется только ингаляция в течение первых
24 часов.
Фармакологические свойства цинкацина близки
к свойствам пентацина. Цинкацин отличается менее
выраженным побочным влиянием на обмен есте-
ственных микроэлементов в организме, в частности
цинка, благодаря чему лучше переносится больными,
особенно при длительных курсах лечения.
Комплексообразователи, увеличивающие есте-
ственную экскрецию радионуклидов, применяются
для выявления носительства этих радионуклидов. В
Южно-Уральском институте биофизики ФМБА РФ
пентацин применяли и применяют для определения
содержания
239
Pu в организме персонала ПО «Маяк».
С этой целью обследовано 1179 работников плуто-
ниевого предприятия. Показано, что коэффициент
ускорения выведения при внутривенном способе
введения 0,25 г сут
–1
пентацина в течение 3 дней воз-
растает и составляет 54,4; 64,2 и 67,3 в первый, второй
и третий дни соответственно [35].
В регистре США зарегистрированы 286 больных,
у которых изучено выделение трансурановых элемен-
тов с мочой [36].
В литературе имеются указания о применении
Zn-ДПТУ у людей с целью ускорения выведения из
организма
239
Pu и
241
Am [62–64]. При внутривенном
введении 1 г Zn-ДПТУ через 2 ч или 6 сут после вды-
хания нитрата
239
Pu экскреция
239
Pu с мочой возросла
в 50 и 35 раз соответственно. У двух пострадавших, ко-
торым через 6 сут внутривенно вводили 1 г Са-ДПТУ,
коэффициенты усиления экскреции составляли 19 и
65. Авторы отмечают близкую эффективность двух
солей ДПТУ не только в ранние, но и в поздние сроки
их применения [62, 63].
Zn-ДПТУ применяли у человека, пострадавше-
го в результате поступления в организм ~ 37 МБк
азотнокислого
241
Am в Хэнфорде в 1976 году [64].
Интенсивная ДПТУ-терапия в течение 5 лет, вклю-
чавшая внутривенное введение Са-ДПТУ по 1–2 г
в сут (0–5, 16–25 сут) и Zn-ДПТУ по 2–3 г в сут (6–
15 сут), 1 г в сут (26–332 сут), 2–3 г в неделю (333–
849 сут) и далее по 1–2 г в месяц, предупредила от-
ложение в органах 99 % америция, поступившего в
кровь. За первые 2 месяца лечения с мочой выведено
31 МБк, за первый год 33,1 МБк, а всего за время
лечения 33,2 МБк
241
Am. За это время пострадав-
шему было введено 584 г Ca-ДПТУ и Zn-ДПТУ, из
которых более 500 г цинкацина.
Показано, что пролонгированное введение цин-
кацина оказалось эффективнее, чем однократное.
Длительное, в течение 5 лет, применение Zn-ДПТУ в
количестве 580 г не вызывало видимых токсических
эффектов в течение указанного срока [65].
Во Франции около 600 рабочих после инкорпо-
рации трансурановых нуклидов (ТУН) получали Zn-
ДПТУ однократно, а 200 человек многократно по 120
г в течение 4,5 лет. При этом выведение меди и цинка
из организма было незначительным [66]. Для экс-
тренной медицинской помощи при аварийном по-
ступлении ТУН у человека использовали ингаляцию
пентацина в дозе 500 мг, что привело к поступлению в
трахеобронхиальносную область 130 мг комплексона.
Это количество пентацина является эффективным
для выведения ТУН из организма человека.
Данные клинических исследований подтверж-
дают доказанные в эксперименте безопасность и
декорпорационную эффективность цинкацина и
свидетельствуют о целесообразности проведения
клинических исследований препарата для ингаляци-
онного применения в качестве средства выведения
ТУН из организма.
В 2004 г. в США Са- и Zn-DTPA признаны ор-
фанными препаратами и без дополнительных клини-
ческих исследований FDA (Управление по контролю
за качеством пищевых продуктов и медикаментов)
утвердило новые инструкции по медицинскому при-
менению этих препаратов [57–59]. В 2007 г. президент
США подписал директивы национальной безопасно-
сти HSPD-18 «Медицинское противодействие ору-
жию массового поражения [67] и HSPD-21 «Здоровье
населения и медицинская готовность» [68], в соответ-
ствии с которыми строится государственная система
по ликвидации последствий массовых радиационных
поражений, радиационных аварий и радиационного
терроризма, которая, в частности, предусматривает
закладку в госрезерв Са- и Zn-DTPA, закупаемых в
ФРГ.
В Российской Федерации в 2006 г. в соответствии
с законодательством было прекращено производство
цинкацина и запрещено его медицинское примене-
ние. Попытки разрешения клинических исследова-
ний цинкацина пока успехом не увенчались, хотя в
период, когда цинкацин был разрешен, была прове-
дена клиническая оценка переносимости и эффек-
тивности препарата на 16 пациентах [34].
Цинкацин вводился внутривенно медленно в
виде 5 % раствора в объеме 5 мл ежедневно в тече-
ние 3 дней. Проведенное наблюдение показало, что
общее состояние пациентов оставалось удовлетвори-
тельным, жалоб на ухудшение самочувствия не было.
Отклонений показателей пульса и АД от нормальных
величин не наблюдалось. Исследования биохимиче-
ских показателей, коагулограммы, функции внеш-
него дыхания, кислотно-щелочного баланса и газов
крови, анализы крови, выполненные в динамике, не
показали существенных изменений по сравнению с
51
исходными величинами. Патологических примесей в
анализах мочи также не было выявлено.
У восьми пациентов, которые ранее работали с
плутонием и америцием, после введения цинкацина
в моче и кале обнаружены эти элементы, хотя ранее
их обнаружить не удавалось. Суммарная активность
плутония и америция, выделенная с мочой за 3 сут
лечения, у данной группы больных находилась в пре-
делах 2,7–9,5 Бк.
В работе сделано заключение о том, что при вну-
тривенном введении 5 % раствора цинкацина по 5 мл
в течение 3 дней подряд пациентам, имевшим про-
фессиональный контакт с плутонием и америцием,
переносимость препарата удовлетворительная. Не
выявлено снижения уровня железа и кальция в кро-
ви. Показано, что при уровнях инкорпорации
241
Am,
превышающих допустимое содержание, отмеча-
ются наибольшие уровни экскреции суммарной
α-активности плутония и америция после введения
цинкацина.
Выводы
1. Из комплексообразователей, используемых с целью
профилактики и лечения поражений радиоактив-
ными веществами, в развитых странах мира (США,
ЕС, Япония, Китай) к медицинскому применению
разрешены Са- и Zn-DTPA в виде ингаляций и
инъекционных растворов. В России производится
и разрешен к применению только пентацин.
2. Сравнительная характеристика свойств пентацина
и цинкацина свидетельствует о принципиальной
однотипности их биологического действия. Вместе
с тем, цинкацин характеризуется менее выражен-
ной токсичностью и избирательностью действия в
отношении радионуклидов.
3. Учитывая совокупность особенностей биологиче-
ского действия пентацина и цинкацина в схемах
профилактики и лечения поражений, целесоо-
бразно применять сначала пентацин, затем цинка-
цин, что повышает эффективность и снижает не-
гативные проявления от длительного применения
препарата пентацин в режиме монотерапии.
4. Цинкацином пролечены сотни пострадавших, по-
казана его эффективность, безопасность и мень-
шая токсичность, но в России он не разрешен к
медицинскому применению. Необходимо прило-
жить максимальные усилия для исправления тако-
го положения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Schwarzenbach G., Kampitsch T., Steiner R., Komplexone
I. Über die Salzbildung der Nitrilotriessigsäure. // Helv.
Chim. Acta, 1945, 28, No. 1, P. 828–840.
2. Schwarzenbach G., Kampitsch T., Steiner R. Komplex-
one II. Das Komplexbildungsvermögen von Iminodies-
sgsäure, Methyliminodiessgsäure, Aminomalonsäure
und Aminomalonsäure-diessgsäure. // Helv. Chim.
Acta, 1945, 28, No. 1, P. 1133–1143.
3. Семенов Д.И., Трегубенко И.П. Комплексоны в био-
логии и медицине. Свердловск: УНЦ АН СССР,
1984, 289 с.
4. Комплексонометрия. Теоретические основы и
практическое применение. Пер. с нем. М.: Гос-
химиздат, 1958, 246 с.
5. Семенов Д.И. Комплексоны в биологии и медици-
не. // Природа, 1959, № 8, С. 25–32.
6. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Колпакова И.Д. Ком-
плексоны. – М.: Химия, 1970, 416 с.
7. Тихонова Л.И. Комплексообразование циркония с
некоторыми полиаминополиуксусными кислота-
ми. // Ж. неорг. хим., 1967, 12, № 4, С. 939–943.
8. Разбитная Л.М. Исследования комплексообразо-
вания церия, иттрия и уранила с полиаминопо-
лиуксусными кислотами. Автореферат дис. канд.
хим. наук. – М.: 1964, 22 с.
9. Москвин А.И. Исследования комплексообразова-
ния Pu
3+
, Am
3+
, Cm
3+
c нитрилотриуксусной и ди-
этилентриаминпентауксусной кислотами. // Ради-
охимия, 1971, 13, № 4, С. 575–581.
10. Пискунов Е.М., Рыков А.Г. Исследования ком-
плексообразования с ДТПА. Торий (IV). // Радио-
химия, 1972, 14, № 2, С. 260–264.
11. Пискунов Е.М., Рыков А.Г. Исследования ком-
плексообразования с ДТПА. Уран (IV). // Радио-
химия, 1972, 14, № 2, С. 265–268.
12. Пискунов Е.М., Рыков А.Г. Исследования ком-
плексообразования с ДТПА. Плутоний (IV). // Ра-
диохимия, 1972, 14, № 2, С. 332–334.
13. Catsch A. Experimenteller Beitrage zur Frage der
Bleidelkorporation durch Chelatbildner. // Arzneim.-
Forsch., 1967, 17, S. 493–495.
14. Chiadot P., Lafuma J. Toxicité aiguё des chelatants
thérapeutiques utilisables dans l’industrie nucléaire. //
Rev. d’hygiene Med. Soc., 1962, 10, Р. 391–401.
15. Planas-Bohne F., Ebel H. Dependence of DTPA-tox-
icity on the treatment schedule. // Health Phys., 1975,
29, No. 1, Р. 103–106.
16. Health physics in the People’s Republic of China. //
Health Phys., 1981, 41, No. 3, Р. 585–588.
17. Volf V. Treatment of incorporated transuranum ele-
ment. // Techn. Rep. Series No. 184. Vienna, IAEA,
1978, 168 pp.
18. Seidel A. Metabolismus und Toxizität Therapeutischer
Chelatbildner. // Strahlentherapie. 1970, 139, No. 7,
S. 603–610.
19. Doolan P.D., Schwartz S.L., Hayes I.R. et al. An evalua-
tion of the nefrotoxicity of ethylenediaminetetraacetate
52
and diethylentriaminetetraacetate in the rat. // Toxicol.
Appl. Pharmacol., 1967, 10, No. 3, Р. 481–500.
20. Srot Z., Zylicz E., Zablotna R. et al. Badania porown-
awcze toksycznosci I effectywnosci chelatow kwasu
dwuetylentrojaminopieiooctawego: Na
3
CaDTPA,
Na
3
ZnDTPA i Na
3
MnDTPA stosowanych do usuwania
46
Sc,
65
Zn i
144
Ce z organizmu szczura. // Nucloonia,
1974, 19, No. 10, Р. 917–931.
21. Taylor G.N., Williams J.L., Roberts H. et al. Increased
toxicity of Na
3
CaDTPA when given by protracted ad-
ministration. // Health Phys., 1974, 27, No. 3, Р. 285–
288.
22. Ebel H. Metabolismus und Toxizität therapeutischer
Chelatbildner. // Strahlentherapie. 1975. 149, No. 4, S.
450–456.
23. Taylor G.N., Mays Ch.W. Fetal injury induced by
CaDTPA in dogs. // Health Phys., 1978, 35, No. 6, Р.
858–860.
24. Brummett E.S., Mays Ch.W. Teratological studies of
ZnDTPA in mice. // Health Phys., 1977, 33, No. 6, Р.
624–626.
25. Calder S.E., Mays Ch.W., Taylor G.N., Brammer Th.
Zn-DTPA safety in the mouse fetus. // Health Phys.,
1979, 36, No. 4, Р. 524–526.
26. Mays Ch.W., Taylor G.N., Fischer D.R. Estimated tox-
icity of Ca-DTPA to the human fetus. // Health Phys.,
1976, 30, No. 2, Р. 247–249.
27. Reuters T. Pentetate calcium Trisodium. //
Micromedex, Poisindex, Management, 2011, 21 pp.
28. Seidel A., Volf V. Removal of internally deposited
transuranium elements by Zn-DTPA. // Health Phys.,
1972, 22, No. 6, Р. 779–783.
29. Taylor G.N., Lloyd R.D., Boseman J.J. et al. Removal
of plutonium from beagles using Ca-DTPA and Zn-
DTPA: Effects of initial DTPA injection. // Health
Phys., 1978, 35, No. 2, Р. 201–210.
30. Carbaugh E.H., Lynch T.P., Cannon C.N. et al. Case
study: three acute
241
Am inhalations with DTPA thera-
py. // Health Phys., 2010, 99, No. 4, Р. 539–546.
31. Akashi M., Tanosaki S., Kuroiwa N. et al. Effects of a
chelating agent DTPA on excretion of heavy metal ions
in healthy volunteers. // In: “IRPA 10, 10th Internat.
Congress of the internat. Radiation Protection”. P-3a-
194. 2000. Hiroshima.
32. Catsch A. Removal of transuranic elements by chelat-
ing agents. Facts, open questions and prospects. // In:
“Diagnosis and Treatment of Incorporated Radionu-
clides”. Vienna. IAEA, 1976, P. 295–305.
33. Lineoln T.A. The use of DTPA and induced sputum as
diagnostic techniques after internal contamination. //
In: “Diagnosis and Treatment of Incorporated Radio-
nuclides”. Vienna. IAEA, 1976, P. 203–208.
34. Гастева Г.Н., Краснюк В.И., Бадьин В.И. и соавт.
Клиническая оценка переносимости и эффектив-
ности препарата «цинкацин» при инкорпорации
плутония и америция в организм человека. // Ме-
дицина труда и пром. экология, 2005, 3, С. 42–
45.
35. Щадилов А.Е., Хохряков В.Ф., Кудрявцева Т.И. и
соавт. Влияние пентацина на уровень экскреции
плутония из организма человека. // Бюлл. сибир.
мед., 2005, № 2, 128–132.
36. Grappin L., Berard Ph., Menetrier F. et al. Exposure
to actinides: report on Ca-DTPA injections in CEA-
AREVA centres. // Radioprotection, 2007, 42, No. 2,
Р. 163–196.
37. Ohlenschlager L. Efficacy of Zn-DTPA in remov-
ing plutonium from the human body. // Health Phys.,
1976, 30, No. 2, Р. 249–250.
38. Ohlenschlager L., Schieferdecker H., Smidt-Martin W.
Efficacy of Zn-DTPA and Ca-DTPA in removing plu-
tonium from the human body. // Health Phys., 1978,
35, No. 5, Р. 694–699.
39. Robinson B., Heid K.R., Aldridge T.H., Glenn R.D.
1976 Hanford Americium Exposure Incident: organ
burden and radiation dose estimates. // Health Phys.,
1983, 45, No. 4, Р. 911–921.
40. Любчанский Э.Р. Применение Na
3
Ca ДТПА (пен-
тацина) для удаления Pu
239
из организма крыс при
ингаляционном поражении. // Мед. радиол. и ра-
диац. безопасность, 1965, 10, № 1, С. 45–49.
41. Любчанский Э.Р. Применение Na
3
Ca ДТПА (пен-
тацина) для выведения Pu
239
из организма крыс
при ингаляционном поражении. // B кн.: «Распре-
деление и биологическое действие радиоактивных
изотопов». – М., Атомиздат, 1966, С. 471–476.
42. Любчанский Э.Р., Кошурникова Н.А. Профилакти-
ческое применение аэрозолей ДТПА у крыс при
хронической ингаляции Pu
239
. // Мед. радиол.,
1968, 13, № 10, С. 46–51.
43. Кошурникова Н.А., Любчанский Э.Р. Влияние про-
филактического вдыхания пентацина на отдален-
ные последствия ингаляции Pu
239
. // Мед. радиол.,
1969, 14, № 9, С. 29–34.
44. Dudley R.E, Muggenburg B.A., Cuddihy R.G. et al. Na-
sal absorption of DTPA in rats. // Health Phys., 1980,
38, No. 5, Р. 763–768.
45. Dudley R.E., Muggenburg B.A., Cuddihy R.G. et al. Ab-
sorption of DTPA from the respiratory tracts of beagle
dogs. // LF-60 (12-78), 1978, P. 195–199. (ЦНИИ
Атоминформ № 517331).
46. Stather J.W., Smith H., Bailey M.R. et al. The reten-
tion of
14
C-DTPA in human volunteers after inhalation
or intravenous injection. // Health Phys., 1983, 44,
No. 1, Р. 45–52.
47. Aronson A.L., Hammond P.B. Effect of two chelating
agents on the distribution and excretion of lead. // J.
Pharm. Exp. Ther., 1964, 146, Р. 241–251.
53
48. Bohne F., Harmuth-Hoene A.E., KÜrzinger K. et al.
Metabolism und Toxizität therapeutischer Chelat-
bildner XII. // Strahlentherapie, 1968, 136, No. 5, S.
609–616.
49. Bohne F., Harmuth-Hoene A.E., Weber K.M. Verglei-
chende Untersuchungen Über die Wirksamkeit von
Chelatbildnern bei der Experimentellen Eisenpeicher-
krankheit der Ratte. // Naunyn-Schmiedebergs Arch.
Pharmak. u. exp. Path., 1967, 257, S. 409–419.
50. Patent USA № 7914767. Oral DTPA for radionuclide
chelation. 2011.
51. Reddy J.D., Cobb R.R., Dungan N.W. et al. Preclini-
cal toxicology, pharmacology, and efficacy of a novel
orally administered diethylenetriaminepentaacetic acid
(DTPA) formulation. // Drug Dev. Res., 2012, 73,
No. 5 Р. 232–242.
52. Hanker G.N., Weber W., Doyle-Eisele M. et al. Effi-
cacy of a novel orally administered formulation DTPA
tablets for decorporating an intravenously injected ra-
dionuclide: a comparison with intravenously admin-
istered licensed DTPA. // Drug Dev. Res., 2012, 73,
No. 5, Р. 290–298.
53. Patent USA US RE 42748 E. Oral DTPA for radio-
nuclide chelation. 2011.
54. Shankar G., Weber W., Doyle-Eisele M. et al. Impro-
ved decorporation of the actinide radioelement Am-241
with a novel orally available formulation of DTPA – ef-
ficacy and pharmacokinetic studies. // In: ICRR2011,
14th International Congress of Radiation Research.
POS23-65. 2011. Warszawa.
55. Shankar G.N., Weber W., Doyle-Eisele M. et al. Effica-
cy of novel orally administered formulation of DTPA
tablets for decorporating an intravenously injected ra-
dionuclide: a comparison with intravenously admini-
stered licensed DTPA. // Drug Dev. Res., 2012, 73,
No. 5, Р. 290–298.
56. Shankar G.N., Potharaju S., Green C.N. Evaluating the
toxicity of novel Zn-DTPA tablet formulation in dogs
and rats. // Drug Dev. Res., 2014, 75, No. 1, Р. 37–46.
57. Pentetate calcium trisodium injection. Instruction for
use. // www.fda.gov/downloads/ drugs/emergencypre-
paredness/bioterrorismanddrugpreparedness/USM
131638.pdf. 2004.
58. Pentetate zinc trisodium injection. Instruction for
use. // www.fda.gov/downloads/ drugs/emergency-
preparedness/bioterrorismanddrugpreparedness/USM
131639.pdf. 2004.
59. Calcium DTPA and Zinc DTPA drug products – sub-
mitting a new drug application. // U.S. Department of
Health and Human Services. Food and Drug Adminis-
tration. Center for Drug Evaluation and Research. Au-
gust 2004. http://www.fda.gov/cder/guidance/index.
htm.
60. Decorporation of radionuclides from the human body.
Eds. Henge-Napoli M.N., Stradling G.N., Taylor D.M.
// Radiat. Prot. Dosim., Special issue, 2000, 87, No. 1.
EUR Report 19330.
61. Guidebook for the treatment of accidental internal ra-
dionuclide contamination of workers. Eds. Gerber G.B.,
Thomas R.S. // Radiat. Prot. Dosim., 1992, 41, No. 1,
49 рp.
62. Ohlenschlager L. Efficacy of Zn-DTPA in remov-
ing plutonium from the human body. // Health Phys.,
1976, 30, No. 2, Р. 249–250.
63. Ohlenschlager L., Schieferdecker H., Smidt-Martin W.
Efficacy of Zn-DTPA and Ca-DTPA in removing plu-
tonium from the human body // Health Phys., 1978,
35, No. 5, Р. 694–699.
64. Robinson B., Heid K.R., Aldridge T.H., Glenn R.D.
1976 Hanford Americium Exposure Incident: organ
burden and radiation dose estimates. // Health Phys.,
1983, 45, No. 4, Р. 911–921.
65. Breitenstein B.D., Palmer H.E. Lifetime follow-up of
the 1976 americium accident victum. // Radiat.Prot.
Dosim., 1989, 26, No. 1–4, Р. 317–322.
66. Girand J.-M. Bilan de l’utilisation du DTPA au CEA
et à la COGEMA. Electricite de France Service de
Radioprotection, Document No. 17, March 2001? 5
pр.
67. Homeland security presidentaldirective. HSPD-18 //
http://www.fas.org/irp/offdocs/ hspd-18.html. 2007.
68. Homeland security presidentaldirective. HSPD-21 //
http://www. fas.org/irp/offdocs/hspd-21.html. 2007
Поступила: 17.11.2014
Принята к публикации: 19.12.2014