5
Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2015, Том 60, № 3
Памяти профессора
Самуила Петровича Ярмоненко
(1920–2011)
1. Введение
Для областей радиационной безопасности, ме-
дицинского применения ионизирующего излучения
и экспертной активности, связанной с профессио-
нальным воздействием лучевого фактора, необхо-
димо иметь корректное представление о том, какие
биологические, медицинские и эпидемиологические
эффекты можно ожидать после воздействия излуче-
ния в том или ином диапазоне доз. Лучевое норми-
рование и медицинское предсказание радиационных
последствий должны базироваться на наиболее пол-
ных научных данных из областей экспериментальной
(радиобиология), описательно-статистической (эпи-
демиология) и клинической (радиационная медици-
на) дисциплин [1–24].
Между тем, такой собранной воедино и относи-
тельно краткой сводки соответствующих данных в
настоящее время пока, судя по всему, не существует,
если не считать, разумеется, документов международ-
ных организаций объемом нередко во многие сотни
страниц [1–18], а также фундаментальных пособий
по радиобиологии [22–24] и радиационной медицине
[19–21, 24]. Последние увидели свет в большинстве
своем многие годы назад. К тому же изложение меди-
ко-биологических эффектов во всех пособиях и до-
кументах международных организаций не выдержано
в строгом соответствии с современным представле-
нием об официально установленных диапазонах доз
облучения. Мало того, что необходимая оперативная
информация размывается на многих сотнях страниц,
но еще и не имеет удобного для работы «категорий-
ного» структурирования.
В 2000 г. одним из нас была сделана попытка фор-
мирования требуемой сводки данных, с некоторым
смещением в сторону экспериментальной области
[25]. К настоящему времени она устарела и требует
как значительного дополнения, так и корректировки.
Практика показала, что многие исследователи из
стран СНГ, проводящие работы в области радиацион-
ной эпидемиологии, не говоря уже о фундаменталь-
ной радиобиологии, практически не знакомы с кор-
ректными данными о том, какой эффект и при каких
дозах можно отнести к лучевому с той или иной сте-
А.Н. Котеров
1
, А.А. Вайнсон
1,2
БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИЗЛУЧЕНИЯ
С НИЗКОЙ ЛПЭ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ДИАПАЗОНОВ ДОЗ
A.N. Koterov
1
, A.A. Wainson
1,2
Health Effects of Low Let Radiation for Various Dose Ranges
РЕФЕРАТ
Представлены данные по медико-биологическим эффек-
там облучения с низкой ЛПЭ в диапазонах доз по общепринятой
(НКДАР, BEIR, МКРЗ и др.) ординальной шкале: очень малые
(до 0,01 Гр), малые (0,01–0,1 Гр), средние (0,1–1 Гр), большие
(1–10 Гр) и очень большие (свыше 10 Гр) дозы. Рассмотрены ра-
диобиологические, цитогенетические, стохастические (cолидные
раки, лейкозы, наследственные генетические изменения и пато-
логии) и детерминированные эффекты. Приводятся последние
данные по различным последствиям облучения в низкодозовых
диапазонах.
ABSTRACT
The data on health effects of low LET radiations in dose ranges on
standard (UNSCEAR, BEIR, ICRP etc.) ordinal scale (very low doses
(up to 0.01 Gy), low doses (0.01–0.1 Gy), moderate doses (0.1–1 Gy),
high doses (1–10 Gy) and very high doses (above 10 Gy)) are presented.
The radiobiological, cytogenetic, stochastic (solid cancers, leukemia,
hereditary changes and tissue pathologies) and deterministic effects
were considered. The latest data on various consequences of irradiation
in low dose ranges are listed.
Ключевые слова: излучения с низкой ЛПЭ, малые дозы, средние
дозы, большие дозы, радиобиологические эффекты, цитогенетиче-
ские эффекты, стохастические эффекты, детерминированные эф-
фекты
Key words: dose ranges of radiation with low LET, low doses,
moderate doses, high doses, radiation biology effects, cytogenetic effects,
stochastic effects, deterministic effects
1
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.Бур-
на зяна ФМБА России, Москва. E-mail: govorilga@inbox.ru
2
ФГБУ «Российский онкологический научный центр
им. Н.Н. Бло хина», Москва
1
A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA,
Moscow, Russia. E-mail:
2
N.N. Blockhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia
РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ RADIATION BIOLOGY
6
пенью вероятности, а какой при таких-то дозах явля-
ется следствием действия нерадиационных факторов
(примеров можно привести множество; достаточно
ознакомиться хотя бы с решениями ключевых съез-
дов и симпозиумов России и Украины [26, 27]).
Цель настоящей публикации попытка воспол-
нить этот пробел. Следует сразу сказать, что основ-
ной упор при изложении последних данных сделан
в сторону эффектов малых и начального диапазона
средних доз. Это обусловлено тем, что в течение по-
следних пяти–восьми лет ситуация в эпидемиологи-
ческом и даже отчасти в медицинском плане для ука-
занных доз кардинально поменялась, что отражено и
в документах международных организаций [8–12, 15,
18]. Появилась также нетривиальная информация и
об эффектах очень больших доз. Данные же по дей-
ствию излучения в области средних и больших доз,
изложенные, например, в фундаментальных пособи-
ях [19–24], особых опровержений или дополнений не
претерпели.
Представленный ниже материал не претендует,
разумеется, на абсолютность и полноту. Чтобы при-
вести весь перечень дозовых закономерностей для
большинства известных медико-биологических эф-
фектов облучения, понадобился бы не один обзор.
Тем не менее, можно полагать, что в настоящее время
подобной сводки, если брать в целом и вкупе с по-
следними данными для низкодозовых диапазонов,
в русскоязычной литературе по радиационным воз-
действиям нет. Нам не известны также подобные
относительно сжатые публикации и в зарубежных
источниках.
Как показывает длительный опыт, при рассмо-
трении радиобиологических и, иной раз, даже ра-
диационно-эпидемиологических эффектов многие
отечественные и зарубежные авторы (включая со-
ставивших некоторые документы НКДАР, BEIR и
МКРЗ) нередко обходят вопросы дозовых зависимо-
стей и конкретные факты, касающиеся минимальных
опубликованных доз для того или иного лучевого по-
следствия. Можно видеть объемные детальные об-
суждения молекулярных механизмов того или иного
лучевого эффекта и совсем не найти в этом материале
сведений, для какого же уровня доз этот эффект явля-
ется актуальным в плане обеспечения радиационной
безопасности. Иной же раз и совсем не найти там
сведений о каких-либо дозах вообще. Так было и пол-
тора десятилетия назад, когда один из нас опублико-
вал обзор [25], попытавшись восполнить указанный
пробел; так, к сожалению, осталось и в настоящее
время. Наиболее ярким исключением являлись по-
собия по радиобиологии, подготовленные профессо-
ром С.П. Ярмоненко [22, 29, 30, 33], но даже послед-
нее из них увидело свет более 10 лет назад [22].
2. Стохастические и тканевые
(детерминированные) эффекты облучения
Эффекты лучевого воздействия в самом общем
виде разделяются на стохастические и детерминиро-
ванные. По новой терминологии МКРЗ-118 (2012)
[18], вместо термина «детерминированные эффек-
ты» используется наименование «тканевые реакции»
(«tissue reactions»). В указанном документе отмеча-
ется, что соответствующая терминология развива-
лась, исходя из изменений в подходах радиационной
защиты. Исходное разделение на стохастические и
нестохастические эффекты имело место в МКРЗ-26
в 1977 г. [28] (и, действительно, мы не находим по-
добного разделения в первом издании учебника
С.П. Ярмоненко «Радиобиология человека и живот-
ных» от 1977 г. [29]; стохастические и нестохастиче-
ские эффекты появляются там во втором издании
от 1984 г. [30]). В 1984 г. МКРЗ провел дальнейшее
подразделение на ранние и поздние нестохастиче-
ские эффекты [31]. Следующим этапом была замена
в 1991 г. последнего понятия термином «детермини-
рованные» (deterministic) эффекты [32]. В результате
термин «детерминированные эффекты», отсутству-
ющий в 1–3-м изданиях учебника С.П. Ярмоненко
(1977–1988) [29, 30, 33], появляется в последнем, 4-м
издании, от 2004 г. [22].
Однако уже к 2007 г. МКРЗ приложила усилия по
замене представляющегося весьма удачным термина
«детерминированные эффекты» на название «тка-
невые реакции» [17], чего и стала придерживаться в
последние годы [18], полагая, что слово «детермини-
рованный» несёт смысл предопределённости и не-
изменности, в то время как сейчас одной из важных
задач радиобиологии является поиск методов сни-
жения тяжести и замедления развития лучевых по-
ражений на тканевом уровне. В целом такой подход
разделяет и НКДАР [9], хотя термин «детерминиро-
ванные» (deterministic) эффекты остается в его доку-
ментах и 2011–2013 гг. [7, 10–12].
Детерминированные эффекты проявляются в
радиационном повреждении или гибели клеток, что
в конечном счете выражается в тканевых реакциях.
Такие эффекты могут быть прямо выявлены у облу-
ченного индивидуума клиническим или эксперимен-
тальным путем (радиационная медицина или радио-
биология). Лучевые последствия в подобных случаях
однозначно связаны с уровнем лучевого воздействия.
Их детерминированность в плане нарушений либо
патологий при достижении определенного уровня доз
проявляется с вероятностью 100% примеру, если
облучение в дозе 1 Гр вызовет легкую степень лучевой
болезни, вероятно, не у всех индивидуумов, то доза в
2 Гр уже наверняка у всех [19–24, 29, 30, 33]). Таким
образом, для детерминированных эффектов типичен
7
порог дозы, ниже которого эти эффекты не могут быть
клинически и биологически обнаружены, а также по-
вышение выраженности клеточных реакций с увели-
чением дозы свыше пороговой. Детерминированные
эффекты при определенном уровне доз могут быть
практически на 100% атрибутивны
1
лучевому воз-
действию [14, 15, 18–24, 28–33].
Стохастические эффекты исходно возникают в
виде мутаций и затем экспрессируются как скрытые
повреждения генома в конечные клинические прояв-
ления (раки и наследственные генетические патоло-
гии), которые могут быть выявлены только методами
эпидемиологии (по превышению частоты проявле-
ния у облученной популяции по отношению к спон-
танному уровню), но которые не могут быть на 100%
ассоциированы (атрибутированы) с воздействием ра-
диации на отдельного индивидуума. Последний факт
обусловлен тем, что не существует такого стохастиче-
ского эффекта или конкретного типа рака, который
специфически связан только с радиационным фак-
тором; абсолютно для всех раков имеются и неради-
ационные причины индукции [1, 4, 6, 10, 14–17, 19,
22–24].
Стохастические эффекты облучения характе-
ризуются тем, что их вероятность, хотя и существу-
ет, но, как правило, выражена не слишком сильно.
Согласно положениям международных организаций
(НКДАР, BEIR и МКРЗ), теоретически эти эффекты
могут быть функцией дозы при любой сколь угодно
малой дозе, но со слабой зависимостью и вероят-
ностью (принцип линейной беспороговой концеп-
ции — ЛБК) [1, 4, 6, 10, 14–17].
Авторы НКДАР [1, 6] признают, что представлен-
ная дуалистическая классификация биологических и
медицинских эффектов радиации имеет исключения.
Называются стохастические эффекты, которые мо-
гут быть квази-бесспорно связаны с радиационным
воздействием (т.е. когда зависимость и причинность/
атрибутивность высоки), к примеру, рак щитовидной
железы у детей, подвергшихся воздействию радио-
йода в значительных дозах (что обусловлено крайне
низким фоновым уровнем таких раков у детей) [1,
6, 7]. Сходным образом радиационные нарушения
хрусталика, которые ранее относили к детерминиро-
ванным эффектам с порогом в диапазоне от 0,5–1 Гр
и даже выше [19, 22, 24], НКДАР в последние годы
перестал однозначно называть таковыми, т.к. появи-
1
Одним из толкований термина «атрибут» является: «су-
щественный признак, постоянное свойство, неотъемлемая
принадлежность предмета».
лись указания, что порог эффекта может быть значи-
тельно ниже либо он вовсе отсутствует [11]
2
.
Таким образом, можно видеть, что пороги или
диапазоны доз, при которых регистрируются те или
иные стохастические и детерминированные эффек-
ты, в процессе развития радиобиологии, радиаци-
онной эпидемиологии и радиационной медицины
могут пересматриваться, причем иногда существен-
но, как в приведенным случае с радиационными по-
вреждениями хрусталика. Вместе с тем, аварии на
атомных станциях или угроза ядерного терроризма
не позволяют сбрасывать со счетов и вероятность вы-
сокоуровневых воздействий, т.е. детерминированных
эффектов, вплоть до лучевой патологии.
2
Подготавливаемый документ НКДАР: UNSCEAR
2011. The ability to attribute health effects to exposure to ionizing
radiation. Fifty-eighth session UNSCEAR, Vienna, 23–27 May
2011. Draft R681. United Nations. New York, 2011, 82 pp.
Таблица 1
Диапазоны доз по последним установлениям
НКДАР, BEIR и МКРЗ. Дефиниция «очень
большие (сверхбольшие) дозы» предложена
и обоснована в [36]
Диапазон доз
Величина поглощенной дозы
для излучений с низкой ЛПЭ
Очень малые (very low) дозы менее 10 мГр
Малые (low) дозы от 10 мГр до 100 мГр
Средние (moderate) дозы от 100 мГр до 1 Гр
Большие (high) дозы от 1 Гр до 10 Гр
Очень большие (сверхболь-
шие) дозы
свыше 10 Гр
Таблица 2
Значения малой мощности дозы для радиации с
низкой ЛПЭ (ссылки см. в [36])
Исходный подход
Международная
организация
Малая мощ-
ность дозы
Абсолютный микродо-
зиметрический: ни одна
клетка человека в течение
жизни не должна претер-
певать более одного ради-
ационного события
НКДАР-1993, 2000
10
–8
мГр/мин.
Практическое
значение от-
сутствует
По полноте репарации
(ДНК)
НКДАР-1993, 2000 10
–3
мГр/мин
По индукции опухолей у
животных
НКДАР-1993,
2000, 2010, 2012,
МКРЗ-99; Агент-
ство по защите
окружающей среды
(EPA-1999) и др.
0,1 мГр/мин
в течение не
более чем 1 ч*
Примечание:
* Еще в указанных документах более раннего периода встречается
величина 0,06 мГр/мин с воздействием в течение нескольких дней
и недель, но это, вероятно, уже осталось в прошлом
8
3. Диапазоны доз и мощностей дозы
по данным международных организаций
и литературным источникам по состоянию
на 2015 г.
Регламентация официальных диапазонов доз из-
лучения с низкой ЛПЭ по порядковой (ординальной)
шкале, а также история вопроса подробно рассмотре-
ны одним из нас в предыдущих публикациях [34–37].
В табл. 1 и 2 представлены только конечные положе-
ния на настоящий момент (соответствующие ссылки
можно найти в [36]).
4. Эффекты радиации в очень малых дозах
(до 0,01 Гр)
Данному диапазону доз присущи эффекты в ос-
новном на молекулярно-клеточном уровне (радио-
биология) и, на границе диапазона, один доказанный
вид стохастических последствий (радиационная эпи-
демиология). В целом, для очень малых доз на уровне
организма характерны не повреждающие, а стимули-
рующие и адаптивные эффекты, хотя на клетках in
vitro отчетливо индуцируются повреждения ДНК и,
таким образом, активируется апоптоз. Но in vivo ги-
бель подобных радиочувствительных и нестабильных
клеток может приводить к «очищению» организма от
клеточных единиц с канцерогенным потенциалом
[14, 34–38].
4.1. Радиобиологические эффекты в области очень
малых доз
Однонитевые (ОР) и двунитевые (ДР) разрывы
ДНК. Повышения уровня ОР [25] и ДР продемон-
стрировано для целого ряда клеток; применительно
к ДР в связи с использованием методов регистра-
ции по флуоресцирующим фокусам участвующих в
процессе репарации ДНК белков гистона γH2AX
и белка 53BP1. В последние 5–6 лет по ДР в области
очень малых и малых доз опубликовано не менее по-
лутора десятков работ, касающихся воздействия как
рентгеновского, так и γ-излучения, причем не только
in vitro, но и, к примеру, для лимфоцитов in situ, под-
вергающихся облучению при проведении КТ (см. к
примеру, [40–44], в том числе обзор А.И. Газиев, 2011
[45]). Следует подчеркнуть, что долгое время работы
подобного типа были представлены единичной ста-
тьей 2003 г. [38]. Иными словами, до последних лет
систематически опубликованные доказательства ин-
дукции радиацией ДР в клетках при дозах в несколь-
ко миллигрей отсутствовали.
К тому же переносить эти описанные наблюдения
на молекулярном уровне на эпидемиологию нецеле-
сообразно и в связи с неоднозначностью подобных
эффектов на уровне организма. Хотя имеются неко-
торые данные о сниженном уровне репарации ДР в
диапазоне очень малых и малых доз (см. в [45]), более
вероятна все же прежняя гипотеза. Согласно ей ин-
дукция ДР излучением в очень малых и малых дозах
приводит к «очищению» организма (путем апоптоза)
от пула потенциально канцерогенных клеток с осла-
бленным геномом [14, 34–38]. О последнем, в частно-
сти, свидетельствует факт гормезисных эффектов, на-
блюдавшихся в радиобиологических исследованиях.
В принципе, формирование ДР, как неспецифи-
ческого стресс-агента, запускает систему трансдук-
ции сигнала — сложный каскад из последователь-
ных звеньев, включающих протеинкиназы и другие
белки-регуляторы. Первичное внешнее воздействие,
будь то радиация или химическое соединение, инду-
цирующее ДР, может приводить к диаметрально про-
тивоположным последствиям для клетки. Исходные
стимулы опознаются сенсорными белками, пере-
дающими сигнал серии эффекторных молекул через
механизм трансдукции. В результате либо активиру-
ются механизмы блокировки клеточного деления и
последующей репарации ДНК, либо клетка погибает
по апоптотическому механизму, если повреждения
нерепарируемы [9, 14, 16, 19, 22, 37].
Таким образом, поскольку даже очень малые
дозы радиации способны формировать ДР, результа-
том подобных воздействий может быть блок клеточ-
ного деления, модулируемый системой трансдукции
сигнала. В конечном итоге в клетке запускаются не-
обходимые репарационные процессы, а в случае их
несостоятельности апоптоз. Но эффекты очень ма-
лых и малых доз будут скорее стимулирующими, чем
повреждающими.
Гормезис. Данные о стимулирующем эффекте
при дозах до 10 мГр описаны в ряде монографий из-
вестных авторов [46–51]. Среди наиболее ярких ра-
бот можно упомянуть японскую публикацию [52], в
которой показано, что после облучения в дозе всего
0,5 мГр частота мутагенеза в клетках дрозофилы сни-
жалась ниже фонового уровня.
Исследования гормезиса не приветствуются
НКДАР, BEIR и МКРЗ, поскольку считается, что на
эпидемиологическом уровне эти эффекты строго не
доказаны. Последнее отмечается, в частности, в до-
полнении 2010 г. к BEIR-VII (2006) [15] (перевод А.К.):
«Обсуждение радиационного гормезиса продол-
жается... Комитет BEIR VII заключил, что если
уровни воздействия или кривые [дозового] ответа
на воздействие различаются для особей в популяции,
или же ситуация непонятна, влияние гормезиса на
оценку риска малых доз требует дополнительного
исследования и остается неопределенным. Несмотря
на рост числа публикаций и информированности в
этой области [со времени издания BEIR-VII], кон-
кретные доказательства, которые позволили бы из-
9
менить названное заключение BEIR-VII, не кажутся
существенными».
(The discussion on radiation hormesis continues...
The BEIR VII committee concluded that while exposure
levels or exposure response functions differ between indi-
viduals in a population or are uncertain, the impact of hor-
mesis on low-dose risk requires additional research and
remains uncertain. Despite the increasing number of pub-
lications and awareness in this area, there does not appear
to be insufficient concrete evidence to deviate from BEIR
VII’s conclusion at this time.)
Тем не менее, соответствующие исследования
проводятся, и все новые гормезисные эффекты про-
должают регистрироваться. В том числе и на эпиде-
миологическом уровне, как, к примеру, более низкая
частота рака легкого на территориях США с повы-
шенным радиационным фоном (2015) [53]. Но, по-
скольку официального международного запроса
на такие исследования нет, то полученная инфор-
мация, как и ранее, остается невостребованной и
малоизвестной.
Радиоадаптивный ответ как частный случай ра-
диационного гормезиса. Эффект очень малых доз (до
10 мГр) по индукции радиоадаптивного ответа пока-
зан в малом числе работ основной массе исследо-
ваний адаптирующая доза начинается с 20 мГр [54]),
причем, как правило, только на модельных мутант-
ных объектах с дефектами в защите и/или репарации
ДНК. Так, при рентгеновском облучении мышей в
дозах от 0,001 до 10 мГр в клетках селезенки и проста-
ты проявлялся радиоадаптивный ответ по тесту абер-
раций хромосом, индуцированных последующим об-
лучением в дозе 1 Гр. Однако использованная линия
мышей была мутантной (нокаутированные по гену
Atm гетерозиготные мыши) со сниженной способ-
ностью к репарации ДНК и апоптозу [55, 56].
Равным образом, на мутантной (гетерозиготы по
гену TP53) линии мышей с высоким канцерогенным
потенциалом адаптирующие дозы от 10 до 100 мГр
снижали частоту раковых опухолей после разрешаю-
щего воздействия в дозе 4 Гр [57].
В качестве еще одного исключения можно при-
вести данные работы 1992 г., которая с тех пор, похо-
же, никем не воспроизводилась. В [58] в лимфоцитах
человека in vitro по тесту аберраций хромосом инду-
цировался адаптивный ответ после облучения в дозах
от 10 мГр.
Хотя мы не располагаем всеми соответствующи-
ми данными, тем не менее, тезис, что до 10 мГр ра-
диоадаптивный ответ индуцируется слабо, отражает,
вероятно, наиболее общую закономерность.
Клеточная гибель при делении (репродуктивная
гибель). Теоретически она возможна для сверхрадио-
чувствительных клеток или мутантных линий клеток.
Некий клеточный пул с поврежденным или мутант-
ным геномом может погибать при любой дозе [22].
Но в целом репродуктивной клеточной гибелью для
очень малых доз можно, вероятно, пренебречь.
Апоптоз. Этот феномен способен обусловливать
механизм радиоадаптивного ответа на уровне орга-
низма. При облучении мышей в дозах от 0,01 до 1 мГр
наблюдается индукция апоптоза в клетках селезенки
(который при таких дозах связали с «эффектом сви-
детеля», или «коммунальным эффектом» [22]) [59].
Сходный феномен показан и для фибробластов че-
ловека in vitro [38]. Хотя апоптоз, как и радиоадап-
тивный ответ, при очень малых дозах, судя по пред-
ставленным далее данным, выражен слабее, чем при
малых дозах.
Индукция репарации ДНК. При дозах в диапазо-
не нескольких миллигрей (до 10 мГр) репарация ДНК
индуцируется слабо или вовсе не индуцируется [38,
41, 42]. Поэтому при подобной величине доз меха-
низмы радиоадаптивного ответа на уровне организ-
ма обусловлены, вероятно, индукцией повреждений
ДНК в клетках со слабой системой антиоксидантной
защиты и пониженной способностью к репарации
ДНК, что приводит, как сказано, к апоптозу подоб-
ных клеток. И индукция повреждений, и апоптоз
для доз до 10 мГр продемонстрированы в описанных
выше наблюдениях. Сниженная при дозах до 10 мГр
репарация ДР может приводить к явлению гиперчув-
ствительности в диапазоне очень малых доз.
Гиперрадиочувствительность. Для ряда молеку-
лярных и клеточных показателей in vitro обнаружено,
что эффективность воздействия излучения, рассчи-
танная на единицу дозы, в диапазонах очень малых,
малых и примыкающих к ним средних доз выше ожи-
даемой. За начальным падением выживаемости сле-
дует подъем относительной радиорезистентности с
формированием подобия плато. Обе области кривой
лежат ниже теоретически ожидаемых. Этот феномен
был назван начальной гиперрадиочувствительностью
с последующей индуцированной радиорезистентно-
стью. Феномен показан для выживаемости клеток
[60, 61], для репарации ДР после воздействия рентге-
новского излучения (см. выше) и еще для целого ряда
параметров [61].
В практическом плане, применительно к области
радиационного нормирования и радиационной за-
щиты, эффектом гиперрадиочувствительности мож-
но, вероятно, пренебречь. Во всяком случае нам не
известны доказательные попытки связать такой эф-
фект, выявленный на клетках и ДНК, с эпидемиоло-
гическими последствиями.
4.2. Цитогенетические эффекты в диапазоне очень
малых доз
К настоящему времени не показаны.
10
4.3. Эпидемиологические эффекты в области очень
малых доз
Можно встретить даже в международных до-
кументах [14, 16, 17]) утверждения типа: «учащение
раков доказано для облучения человека даже в очень
малых дозах, порядка 10 мГр». Этим пытаются обо-
сновать ЛБК, однако подобные фразы граничат с
некорректностью. Дело в том, что единственные
ситуации, для которых были относительно уверен-
но доказаны стохастические эффекты при дозах 10–
20 мГр, это облучение in utero. Подобные наблюдения
относятся к радиографическим обследованиям бере-
менных в 1950-х начале 1960-х гг., когда точность
дозиметрии было недостаточно высока. Но, как бы то
ни было, в суммирующих масштабных исследовани-
ях когорт детей, матери которых во время беременно-
сти подвергались диагностическому облучению в до-
зах 10–20 мГр («Оксфордское исследование»), было
показано, что риск различных детских раков досто-
верно возрастает в 1,15–2,28 раза [62–65].
В 2013 г. к этому добавились данные, которые пока
что могут быть признаны только предварительными.
Изучение частоты лейкозов у детей в Великобритании
в зависимости от уровня естественного радиационно-
го фона (ЕРФ) продемонстрировало, согласно авто-
рам, значимый тренд для избыточного относительно-
го риска (ERR) с достоверным увеличением для доз
свыше 4,1 мГр [66]. С другой стороны, если учесть, что
эти дети, проживая на территориях с тем или иным
ЕРФ, подвергались в том числе воздействиям in utero
(что отмечается и в самой работе [66]), полученные
результаты не кажутся столь невероятными. Зародыш
и плод чрезвычайно чувствительны ко всем неблаго-
приятным факторам [1, 4, 6, 14, 22, 29, 30, 33, 35, 68,
86]. На наш взгляд, для этих стадий развития трудно
сказать точно, каким может быть практический порог
стохастических эффектов вообще.
Другие публикации о реальных радиационно-
эпидемиологических эффектах очень малых доз ав-
торам настоящей сводки не известны. Но надо отме-
тить, что востребованность подтверждения подобных
эффектов на уровне НКДАР [6–12] и МКРЗ [16, 17]
остается, формально, высокой в связи с исповедо-
ванием ЛБК как некоей реальности. Правда, ряд
«эпидемиологических свидетельств» стохастических
эффектов для доз до 10 мГр можно найти в моногра-
фиях члена-корреспондента РАН А.В. Яблокова, где
цитируются тезисы различных постчернобыльских
конференций и статьи из «местночтимых» сборни-
ков примеру, [67]). Однако попытки найти соот-
ветствующие публикации в профильных журналах не
приводят к успеху.
4.4. Наследственные генетические эффекты в
области очень малых доз
Трансгенерационные эффекты .е. нарушения
и патологии у необлученных детей облученных ро-
дителей) применительно к человеку не показаны за
более чем 60 лет исследований ни при каких дозах
(см. ниже). Поскольку в опытах на лабораторных жи-
вотных указанные последствия начинают воспроиз-
водиться только при облучении в средних дозах, то
соответствующая информация будет представлена
ниже.
4.5. Детерминированные эффекты (тканевые
реакции) в области очень малых доз
Не показаны. Вероятно, отсутствуют.
5. Эффекты радиации в малых дозах
(0,01–0,1 Гр)
Прежняя граница малых доз — по НКДАР, 0,2 Гр,
которая продержалась порядка четверти века [34], в
последние годы была снижена до 0,1 Гр и стала еди-
ной с представлениями BEIR, МКРЗ и других орга-
низаций [36]. Вероятно, такое снижение является
оправданным, поскольку при дозах порядка 0,15 Гр
имеются общепризнанные преходящие детермини-
рованные эффекты (детерминированные эффекты,
по логике, не должны относиться к диапазону малых
доз, т.е. диапазону радиационной эпидемиологии;
они рассматриваются уже радиационной медици-
ной). Действительно, еще десятилетия назад было
показано временное подавление сперматогенеза по-
сле облучения людей в дозах порядка 0,15 Гр [69]
ниже; см. далее).
В области малых доз ряд медико-биологических
эффектов, установленных для диапазона очень малых
доз (до 10 мГр), приобретают значительно большую
устойчивость и достоверность.
5.1. Радиобиологические эффекты в области
малых доз
Повреждения ДНК. Радиация в малых дозах вы-
зывает повреждения ДНК всех типов: однонитевые
разрывы (ОР), двунитевые разрывы (ДР), модифика-
цию (повреждение или потерю) основания, сшивки
ДНК-ДНК и ДНК-белок. Подавляющую часть со-
ставляют ОР, большинство которых репарируется
живой клеткой в течение нескольких минут после ра-
диационного воздействия, а почти все остальные (за
небольшим исключением) в течение нескольких
часов (см. в [35, 61]).
До 1990-х гг. чувствительности имеющихся мето-
дов не хватало для уверенной регистрации поврежде-
ний ДНК различного типа после облучения в малых
дозах, даже применительно к наиболее простому и
11
массовому их типу ОР (см., к примеру, [70]). Однако
к концу 1990-х гг. произошло экстраординарное по-
вышение чувствительности методики, обусловленное
разработкой способа регистрации ДР по числу фоку-
сов гистона γ-H2AX и, несколько позже, белка 53BP1,
которые можно выявить по флуоресценции антител
[40, 71, 72]. Это позволило определить ДР после облу-
чения, как указывалось выше, даже в очень малых до-
зах (до 10 мГр), не говоря уже о диапазоне малых, где
продемонстрирована линейная дозовая зависимость
[31]. Таким образом, диапазон малых доз зона уве-
ренной фиксации эффектов по выходу ДР, хотя неко-
торые авторы высказывают сомнения в однозначной
связи между регистрируемыми флуоресцирующими
фокусами белков репарации и нерепарированными
ДР [73–75].
ДР являются одним из наиболее простых типов
самых опасных повреждений ДНК — кластерных или
комплексных, для которых характерна затрудненная
репарация. Кластерный эффект имеет место тогда,
когда участки ионизации (повреждений) распреде-
ляются вдоль молекулы ДНК в компактные кластеры
сложных, так называемых комплексных поврежде-
ний. Подобный эффект более присущ плотноиони-
зирующему излучению, чем редкоионизирующему,
но и для последнего имеются значительные отличия
в действии радиации по сравнению со спонтанны-
ми повреждениями ДНК свободными радикалами.
Количество кластеров непосредственно зависит от
дозы излучения [35, 61].
Комплексные (кластерные) повреждения ДНК
отличаются по их способности к репарации клеткой.
Так, исходный уровень лучевых ДР слабо коррелиру-
ет с последующим биологическим эффектом. С этим
эффектом коррелируют оставшиеся нерепариро-
ванными ДР, хотя количество таковых и может быть
очень мало. Среди общего пула ДР выделяются раз-
личные классы, отличающиеся по способности к ре-
парации. В результате появилась гипотеза, согласно
которой именно кластеры повреждений (комплекс-
ные повреждения) ответственны за летальные и/или
мутагенные (канцерогенные) эффекты ионизирую-
щей радиации (см. в [35, 61]).
Теоретически какое-то количество кластерных
повреждений ДНК должно индуцироваться сколь
угодно малыми дозами радиации. Действительно,
выход комплексных повреждений в подвергавшихся
воздействию рентгеновского излучения клетках че-
ловека почти строго линейно зависит от дозы в диа-
пазонах как средних и больших, так и малых доз
последнем случае при облучении клеток в услови-
ях, исключающих репарацию ДНК) [76, 77].
Индукция кластерных (комплексных) повреж-
дений — главный фактор, обусловливающий спец-
ифичность поражающего эффекта радиации. Даже
наиболее простые комплексные повреждения (ДР)
радиация индуцирует не менее чем в 10
5
чаще (как
долю от суммы всех повреждений ДНК), чем они воз-
никают в процессе естественного клеточного метабо-
лизма [45, 78].
Потенциальный молекулярный механизм мута-
генного эффекта в области малых доз через индук-
цию ДР был продемонстрирован на ряде объектов in
vitro [35, 61] и in vivo. К последним относятся опыты
на мышах (минимальные дозы 10 и 100 мГр) [79, 80] и
лимфоцитах после КТ, при которой клетки облучают-
ся в дозах порядка 20–100 мГр [39]. Обнаружено, что
через 5 мин после окончания диагностической про-
цедуры в лимфоцитах регистрируются ДР, уровень
которых сравним с эффектом облучения данных кле-
ток in vitro в дозе 20 мГр. Необходимо отметить, одна-
ко, что показатель поврежденности ДНК после томо-
графии быстро снижался до практически исходного
уровня вследствие репарации ДР. И только после воз-
действия в дозе 100 мГр увеличение все еще было су-
щественным даже в максимальный из изученных на
этот счет сроков — через 30 мин после сопровождаю-
щего томографическое обследование рентгеновского
облучения [39].
С другой стороны, в последние годы сообщалось
о затрудненности репарации ДР при облучении кле-
ток in vitro в диапазоне малых доз [41, 44, 45] (как и
для очень малых доз см. выше). Но многими авто-
рами это не подтверждается [40, 81, 82], причем если
в первой группе работ превалировало рентгеновское
излучение, то во второй — γ-излучение.
В целом следует сказать, что диапазон малых
доз зона уверенной регистрации ДР. Вопрос с их
репарацией в данном случае неоднозначен. В свя-
зи с этим потенциальный молекулярный механизм
канцерогенного эффекта, формально говоря, при-
сутствует. Но вновь следует повторить, что последнее
совсем не обязательно реализуется на эпидемиологи-
ческом уровне.
«Биологические явления не могут считаться эк-
вивалентом клинических исходов, пока не получено
прямого доказательства их взаимосвязи» (Флетчер Р.
и др. Клиническая эпидемиология. Основы доказа-
тельной медицины [83]).
Репарация ДНК, гиперрадиочувствительность и
индуцированная радиорезистентность. Для диапа-
зона малых доз в целом имеются более достоверные
данные об индукции репарации ДНК, чем для очень
малых доз. С этим и связан один из механизмов ради-
оадаптивного ответа и явления гиперрадиочувстви-
тельности индуцированной радиорезистентности,
когда на кривых «доза—эффект» (по клеточной вы-
живаемости и другим параметрам, как, например,
12
по выходу ДР в последние годы; см. выше), вслед за
первоначальным спадом, обусловленным, как пола-
гают, недостаточным фоновым уровнем поврежде-
ний генома для индукции репарации ДНК, следует
подъем, вызванный индуцибельной работой систем
восстановления нарушенной структуры ДНК «ин-
дуцированная радиорезистентность» [9, 14, 16, 61].
Радиоадаптивный ответ и гормезис. Радио адап-
тивный ответ четко стимулируется малыми дозами
радиации (примеры см. в табл. 3).
Равным образом, многочисленные гормезисные
эффекты на экспериментальных объектах in vitro и in
vivo, а также отдельные эпидемиологические данные
для человека, продемонстрированы особо отчетливо
именно для области малых доз [35, 46–51, 54].
Клеточная гибель при делении (репродуктивная
гибель). Как и в случае с диапазоном очень малых
доз, такая гибель при малых дозах тоже возможна,
но, опять же, не характерна. Гибель части клеток, в
том числе при воздействиях в малых дозах и даже при
дозах начала диапазона средних доз, обусловливает
механизм рассмотренного выше феномена гиперра-
диочувствительности [9, 14, 16, 61]. В целом же ре-
продуктивная клеточная гибель для малых доз при-
менительно к нормальным клеткам не актуальна.
Апоптоз. Один из механизмов радиоадаптивного
ответа и гормезиса на уровне организма связывают
с апоптотическим устранением популяции исходно
радиочувствительных клеток костного мозга (оста-
ются, таким образом, только относительно радио-
резистентные клеточные единицы; см. выше). Для
лимфоцитов человека апоптоз уверенно регистриру-
ется начиная с области малых доз [14, 15, 25, 61, 84].
Процесс апоптоза, как и в случае с очень малыми до-
зами облучения, запускается системой трансдукции
сигнала в ответ на образование ДР (см. выше подраз-
дел 4.1).
Немишенные эффекты: нестабильность генома и
«эффект свидетеля» (другой термин «коммуналь-
ный эффект» [22]). Аналитические исследования
одного из нас показали, что радиационно-индуци-
рованная нестабильность генома экспериментально
продемонстрирована in vitro и in vivo почти исклю-
чительно для доз более 100 мГр, т.е. свыше малых. И
только если в опыте использовали аномальные, ради-
очувствительные или дефектные биологические объ-
екты (клетки или линии мышей), то нестабильность
генома проявлялась и при дозах до 100 мГр. Для отно-
сительно нормальных, не модельных объектов, ради-
ационная нестабильность генома малыми дозами не
индуцируется [34, 35, 61, 68, 85–89] (выводы из двух
цитированных публикаций отражены в соответству-
ющих заключениях сообщения НКДАР-2012 [9]).
Равным образом, в исследовании [90], хотя и зна-
чительно менее масштабном, чем в предыдущем слу-
чае, было обнаружено, что повреждающий «эффект
свидетеля» («коммунальный эффект»), оцениваемый
по гибели клеток или нарушениям генома, для обла-
сти малых доз также отсутствует, если только в опыт
брались не клеточные линии с аномальной радио-
чувствительностью и нестабильностью. В то же вре-
мя для области малых доз уверенно демонстрируется
Таблица 3
Примеры адаптации к воздействию редкоионизирующей радиации) [54, 61, 83]
Объект Характеристика и диапазон доз адаптирующего облучения
Семена растений Острое, 70 и 250 мГр
Ооциты Drosophila Острое, 0,2–20 мГр
Культура клеток рыб Острое, 19–190 мГр
Культура клеток кожи мышей (клетки m5s) Острое, 0,1–0,5 Гр
Фибробласты китайского хомячка (клетки V79) Острое, 0,1–0,4 Гр
Клетки HeLa 0,05–0,1 Гр, но не 5 мГр
Эмбриональные фибробласты мышей (клетки C3H 10T
1/2
) 0,02–1,5 Гр
Фибробласты человека Острое, 5–500 мГр
Лимфоциты крыс Острое, 5–100 мГр
Лимфоциты мышей Хроническое, 50–100 мГр
Лимфоциты человека
Острое, 5–500 мГр (оптимум 50 мГр)
Пролонгированное и хроническое, 10–100 мГр
Нормальные, раковые и подвергшиеся трансформации клетки человека
Острое, 10 мГр
Хроническое, 10–100 мГр
Ткани мышей in vivo (сперматоциты, спленоциты и клетки костного мозга) Острое, 0,3–100 мГр
Мыши
Острое, 50 мГр —2,5 Гр
Пролонгированное, 24 и 120 мГр
Дробное пролонгированное (4 дозы по 50 мГр)
Крысы Хроническое, 29 мГр —0,78 Гр
13
положительный .е. адаптирующий и гормезисный)
«эффект свидетеля» [90].
В результате можно сделать вывод, что границей
для четкого выявления повреждающих немишенных
эффектов радиации может быть назван формальный
порог по крайней мере в 100 мГр. А начиная с 0,3–
0,5 Гр (особенно с 0,5 Гр), немишенные эффекты на-
чинают воспроизводиться четко и однозначно даже
для нормальных объектов. Таким образом, практи-
ческий порог для нестабильности генома составляет
0,5 Гр [34, 35, 61, 85–89]. Иными словами, немишен-
ные эффекты радиации прерогатива средних и,
особенно, больших доз, но не малых и не очень ма-
лых доз.
Тем не менее, другие названные выше радиобио-
логические эффекты для области малых доз выражены
отчетливо. Однако в стохастические эпидемиологиче-
ские последствия эти радиобиологические феномены
трансформируются, вероятно, весьма слабо.
5.2. Цитогененетические эффекты для области
малых доз
До 100 мГр удается выявить учащение нестабиль-
ных аберраций хромосом, в основном дицентриков,
и микроядер. Ранее порогом в первом случае можно
было назвать 30–50 мГр (исходя из фундаментальных
работ Lloyd D.C. et al., 1988; 1992 [91, 92]), что под-
тверждалось международными организациями [1, 9,
14, 15]. В 2011 г. появилось исследование, в котором
утверждалось об учащении дицентриков после облу-
чения лимфоцитов начиная с дозы в 20 мГр [93].
Диапазоном пороговых эффектов для микро-
ядер в лимфоцитах ранее называли дозы 40–100 мГр
[93–95]. В 2012 г., согласно [96, 97], порог снизили до
20 мГр.
Уровень же стабильных аберраций хромосом, со-
гласно общепризнанному положению, повышается
только при средних дозах [1, 9, 14, 15, 25, 35, 61]. Хотя
есть отдельные работы, где методом FISH была полу-
чена дозовая зависимость начиная скорее с диапазо-
на малых доз (к примеру, для частоты транслокаций у
радиологов [98]). Но в целом метод FISH в качестве
метода биодозиметрии работает при дозах начиная
минимум от 0,3 Гр, а более реально от 0,5 Гр [1, 6].
Для специально поставленных экспериментов с об-
лучением, в том числе на клеточном уровне, либо на
больших выборках с известными дозами (как в при-
веденном случае с радиологами [98]) зарегистриро-
вать увеличенную частоту транслокаций (или тенден-
ции к таковой) возможно и при меньших дозах.
5.3. Эпидемиологические эффекты для области
малых доз
Долгое время не было данных для стохастических
эффектов в области малых доз редкоионизирующего
излучения, о чем упоминается, к примеру, в работе
еще от 1981 г. [99]:
«Нет точных фактов, устанавливающих уве-
личение рака у людей после воздействия малых доз
рентгеновского или γ-излучения, как от окружающей
среды, так и от профессионального облучения или от
медицинской диагностики; при уровнях облучения по-
рядка 0,1 Гр».
(There is no proven body of fact that establishes an
increase in human cancer after low doses of X or gamma
radiation such as those received environmentally, occu-
pationally, or from medical diagnostic procedures; that is,
radiation levels below about 10 rad (0.1 Gy).)
Такие же утверждения можно было видеть и в вы-
шедших через 10–15 лет известных пособиях и моно-
графиях [100, 101] (так, в первые годы после аварии
на ЧАЭС одним из стандартов в СССР по максималь-
ному лимиту радиационного воздействия была доза в
100 мЗв [102]). В данном случае нами не рассматрива-
ется исключение в виде радиационного воздействия
in utero, когда увеличение частоты раков новорожден-
ных показано на больших когортах даже для очень
малых доз порядка 10 мГр (см. выше подраздел 4.3).
Проблематичность доказательства учащения ра-
ков и лейкозов для области малых доз отражена и в
последних документах НКДАР, посвященных эпи-
демиологии и молекулярным механизмам действия
таких доз [1, 6, 10]. Главный тезис НКДАР, озвучива-
емый как устно на ежегодных сессиях этого комите-
та, так и отраженный в документах, гласит, что ниже
границы малых доз в 100 мГр редкоионизирующего
излучения отсутствуют строго доказанные канцеро-
генные эффекты
(…about 100 mSv. Below that level of average indi-
vidual radiation dose, it is not known at present to what
extent any increase in the incidence of radiation-induced
malignancies will occur
3
).
Между тем, сам комитет НКДАР вполне при-
нимает публикации, в которых утверждается досто-
верное повышение частоты раков после облучения в
дозах до 100 мГр, а некоторые их авторы даже входят
в состав президиума комитета. Можно привести сле-
дующие примеры.
Для когорты белых мужчин в Окриджской на-
циональной лаборатории сообщалось об эффекте
учащения раков при медиане дозы в 1,4 мЗв (толь-
ко немногие работники накопили более 50 мЗв)
[103]. Объединенное исследование в 15 странах в
2005–2008 гг. указало на избыточные риски солид-
3
UNSCEAR 2012. Report to the General Assembly, with
Scientific Annex. The аbility to attribute risks and effect to radiation
exposure. Draft R686, version from May 9, 2012. New York, 2012,
107 pp.
14
ных опухолей при уровнях доз менее 100 мГр [104]).
Для японской когорты LSS пострадавших от атом-
ной бомбардировки в публикациях Preston D.L. et al.
описано повышение частоты солидных раков после
воздействия в дозах 50–100 мГр [105, 106]. Наконец,
«канонические раки малых доз» (раки щитовидной
железы у детей, пострадавших в результате аварии
на ЧАЭС) также зарегистрированы, как считается, в
том числе после облучения в дозах до 100 мГр [1, 6,
7, 11]. В принципе, щитовидная железа детей особо
чувствительна в радиационному воздействию, и раки
этого органа после облучения в дозах до 100 мГр могут
иметь место, как считается, не только для чернобыль-
ских когорт [107].
Приведенные данные для облученных детей впи-
сываются в перечисленные выше канцерогенные
риски малых доз и для взрослых контингентов. Не
являются, по-видимому, в данном плане исключе-
нием и когорты ликвидаторов, для которых РНКРЗ в
своем «Решении» задокументировала в 2010 г. риски
лейкозов и солидных раков [108]. НКДАР в подго-
тавливаемом сообщении по эффектам малых доз от
2012 г.
4
также приводит исследования ликвидаторов
(«случай—контроль») [109], в которых было про-
демонстрировано достоверное учащение лейкозов.
Большинство из таких групп накопили дозы, не пре-
вышающие 0,1 Гр [1, 6, 7].
Ранее в результате длившихся не одно десятиле-
тие изучений когорт резидентов, проживающих при
повышенном ЕРФ (штат Керала в Индии, некоторые
провинции в Китае, Бразилии и пр.), не было обна-
ружено учащения рисков злокачественных новооб-
разований (по этому поводу имеется множество ис-
точников; например [1, 6, 14, 46, 48, 49, 100]). Однако
в последние несколько лет ситуация изменилась и
появились эпидемиологические исследования, в ко-
торых авторы сообщили о достоверных канцероген-
ных эффектах за счет, как они полагают, повышен-
ного ЕРФ в штате Керала, Индия (кумулятивно от
0–50 мГр до >200 мГр) [110] и в китайской провинции
Янцзян [111].
Про изучение детей в Великобритании (2013), у
которых было обнаружено учащение лейкозов при
проживании на территориях с относительно более
высоким ЕРФ, уже говорилось ранее в разделе, по-
священном эффектам очень малых доз. Разумеется,
применительно к таким эффектам затрагивался и
диапазон малых доз [66].
4
UNSCEAR 2012. Epidemiology of low-dose-rate exposures
of the public to natural and artificial environmental sources of
radiation. Report to the General Assembly, with Scientific Annex.
Epidemiology of low-dose-rate exposures of the public to natural
and artificial environmental sources of radiation.. Draft R693,
version from April, 16, 2012. New York, 2012, 36 pp.
В 2012 г. было опубликовано когортное исследо-
вание по выходу рака мозга и лейкозов после прове-
денной в 1985–2002 гг. КТ лиц, находившихся тогда
в детском и молодом (до 22 лет) возрасте [112]. Был
обнаружен положительный тренд и для лейкозов
(p = 0,0097), и для рака мозга (p < 0,0001). Сходные ре-
зультаты были продемонстрированы в 2013 г. при изу-
чении частоты раков после КТ, проведенной 10,9 млн
австралийцев, когда был обнаружен положительный
тренд в зависимости от числа сканирований (1–3) с
учащением случаев рака уже вследствие первого се-
анса томографии (дозы 5–50 мГр) [113].
В 2015 г. появилась аналогичная работа из
Германии. Для детей, подвергавшихся КТ (когорта
насчитывала порядка 45 тыс. индивидуумов), в воз-
расте до 15 лет было обнаружено повышение стан-
дартного индекса заболеваемости (SIR) для лейкозов
и раков ЦНС (1,72 и 1,35 соответственно) сравни-
тельно с генеральной популяцией [114].
Разумеется, названные экстраординарные ре-
зультаты последних лет надо, во-первых, подтверж-
дать в последующих исследованиях и, во-вторых, они
должны быть строго скорректированы на предмет
различных субъективных уклонов и вмешивающих-
ся факторов. К примеру, может влиять фактор из-
начальной предрасположенности к подозреваемым
патологиям у лиц, подвергавшихся томографическим
обследованиям; используемый термин «обратная
причинность» (reverse causation) [114].
Таким образом, опубликование данных о кан-
церогенных рисках малых доз в мировых эпидемио-
логических исследованиях чем бы ни было связа-
но такое нахождение с конъюнктурой на уровне
международных организаций или же с действительно
объективным прогрессом самих исследований) по-
зволяет сделать следующий вывод и дать такую ре-
комендацию. Вероятно, вследствие работы НКДАР
и посвященным этому вопросу документам [10] (см.
также примечание 3), следует считать, что парадиг-
ма относительно эпидемиологической доказанности
учащения раков и лейкозов после воздействия из-
лучения с низкой ЛПЭ в малых дозах атрибутив-
ностью лучевому воздействию) стала официальной
парадигмой этого международного комитета. Хотя,
с другой стороны, вторая парадигма НКДАР гласит,
что, вследствие всегда заведомо недостаточной стати-
стической мощности исследований нет возможности
доказать канцерогенные эффекты малых доз в связи
с высокой степенью неопределенности таких эффек-
тов [1, 6].
Некоторые авторы считают целесообразным
шире использовать понятие «практический порог» в
том числе и для стохастических эффектов облучения,
причем утверждается, что в большинстве случаев по-
15
добные пороги будут находиться вне диапазона очень
малых и малых доз [115–117]. Для реальных целей
радиационной защиты подобный подход представля-
ется вполне оправданным, тем более, что он как бы
негласно заложен МКРЗ в ее концепции социально-
приемлемого риска (5×10
–5
и 1×10
–4
случаев для на-
селения и профессионалов за год) [17].
Следует также обратить внимание, что главный
массив единичных данных по выходу раков и лей-
козов после воздействия радиации в малых дозах
получен преимущественно для облучения детских
контингентов, при этом риски по величине очень
невелики.
5.4. Наследственные генетические эффекты
Трансгенерационные эффекты .е. нарушения
и патологии у необлученных детей облученных ро-
дителей) применительно к человеку не показаны за
более чем 60 лет исследований ни при каких дозах
(см. ниже). В опытах на лабораторных животных, не
имеющих дефектов в репарации ДНК и пониженной
радиочувствительности, указанные последствия на-
чинают проявляться только при облучении в средних
дозах.
5.5. Детерминированные эффекты (тканевые
реакции) в области малых доз
В основном не характерны, но отдельные не
слишком распространенные данные имеются.
Сперматогенез. Есть сведения о временном по-
давлении продукции спермы при облучении млеко-
питающих даже в малых дозах (0,03 Гр собаки и
0,1 Гр — обезьяны [19]). Для человека принята в этом
плане доза в 0,15 Гр .е. из диапазона средних доз),
ссылку на которую можно найти во многих пособи-
ях и обзорах [18, 22, 69, 118]. Однако в исследовании
1983 г. называется ЛД
50
для подавления сперматоге-
неза у мышей и человека в 0,11 Гр и 0,097 Гр соот-
ветственно [119]. Ряд публикаций с данными по по-
давлению сперматогенеза у людей при облучении в
дозах от 0,1 Гр приводится также в МКРЗ-118 [18].
Сердечно-сосудистая и цереброваскулярная си-
стемы. В последние годы обсуждается вопрос о влия-
нии малых доз облучения на сердечно-сосудистую си-
стему для различных групп людей, преимущественно
после профессиональных воздействий. Имеется ряд
систематических обзоров и мета-анализов, подготов-
ленных Little M.P. et al., 2008–2012 [120–122], в ко-
торых рассмотрены эффекты со средними дозами на
группу до 0,1 Гр. Эти работы послужили основой для
подготовки соответствующего раздела в МКРЗ-118
(2012), посвященного детерминированным послед-
ствиям облучения (тканевым реакциям) [18]. Однако
обращение к первоисточникам показывает, что для
исследованных там когорт диапазон рассматривае-
мых доз имеет широкий разброс, так что в целом об-
наруженные эффекты обусловлены более высокодо-
зовыми группами.
По-видимому, несмотря на некоторые попытки
последних лет подкрепить положение о влиянии ма-
лых доз на циркуляторные и цереброваскулярные за-
болевания, более близким к истине остается прежнее
утверждение НКДАР из сообщений от 2006 и 2010 гг.
[123, 124]:
«Имеющихся научных данных недостаточно,
чтобы установить причинно-следственную связь
между ионизирующим излучением и сердечно-сосуди-
стыми заболеваниями при дозах менее 1–2 Гр».
Следует сказать, что полученные российскими
авторами данные по сердечно-сосудистым и церебро-
васкулярным патологиям для различных когорт ядер-
ной индустрии более отвечают этим выводам НКДАР
(публикации А.Р. Тукова с соавторами по изучению
ликвидаторов аварии на ЧАЭС профессионалов
атомной энергетики (к примеру, [125]), исследования
когорт на реке Тече А.В. Аклеевым с соавторами
примеру, [126]), массив статей Т.В. Азизовой с соавто-
рами по персоналу ПО «Маяк» [127] и значительное
число работ Тахауова Рс сотрудниками Сибирского
химического комбината по персоналу этого предпри-
ятия и проживающему рядом населению г. Северска
(к примеру, [128]).
6. Эффекты радиации в средних дозах
(0,1–1 Гр)
Средние дозы весьма широкий диапазон, для
которого можно найти уверенные доказательства всех
возможных радиобиологических, эпидемиологиче-
ских и медицинских последствий облучения, начи-
ная от адаптивного ответа и гормезиса и заканчивая
легкой формой лучевой болезни на верхней границе
диапазона (1 Гр). Причем эффекты — на всех уровнях
организации живого [36].
6.1. Радиобиологические эффекты в области
средних доз
Повреждения ДНК, репарация, репродуктивная
гибель и апоптоз. Дозовые зависимости выражены
отчетливо, в том числе для апоптоза (так, линейная
зависимость для апоптоза у лимфоцитов мышей по-
сле воздействия γ-излучения показана для доз 0,25–
1 Гр [129]). Репродуктивная гибель для большинства
клеток после облучения в диапазоне доз 0,1–1 Гр
особенности со второй половины диапазона) также
продемонстрирована однозначно [14, 19, 22–24, 29,
30, 33].
Возможность стимулирующих и гормезисных
эффектов в диапазоне средних доз. Принято считать,
16
что стимуляция и гормезисные эффекты имеют ме-
сто только в диапазоне малых доз радиации с низ-
кой ЛПЭ (до 100 мГр) [14–17, 23, 130]. Однако такая
же картина может наблюдаться и в начале диапазо-
на средних доз. К примеру, адаптирующая доза при
адаптивном ответе in vitro простирается до 200 мГр,
а для некоторых биологических объектов даже далее
[25, 54, 61, 83]. Что же касается положения дел при in
vivo, то указанные величины могут быть значительно
большими (см. выше табл. 3). Практически то же са-
мое происходит и с дозами, индуцирующими горме-
зисные изменения, в том числе увеличение продол-
жительности жизни экспериментальных животных
[46–51]. Главный момент здесь тот, что для подобно-
го уровня доз конечные эффекты не исчерпываются
одной только положительной стимуляцией; можно
ожидать и повреждающих последствий иного плана
примеру, стохастических эффектов, и не ясно, ка-
кой баланс в конце концов сложится для конкретного
индивидуума). В связи с этим рассуждения о положи-
тельном влиянии гормезиса при средних дозах отра-
жают только одну сторону явления.
С другой стороны, при терапии злокачественных
новообразований гормезисная стимуляция облуче-
нием в средних накопленных дозах показана имею-
щей положительное значение. Лучевая стимуляция
иммунной системы не только предотвращает разви-
тие рака путем удаления ею клеток с повреждениями
ДНК, но также может подавлять и даже элиминиро-
вать метастазирование. Например, показана терапия
неходжкинской лимфомы низкодозовым облучени-
ем (Sakamoto K. et al. 1992–1997 [131–134]). Было
использовано фракционированное воздействие по
0,1 Гр 3 раза в неделю или по 0,15 Гр 2 раза в неделю
в течение 5 недель. У некоторых пациентов опухоли
полностью исчезли после облучения половины тела
в течение всего одной недели. Анализ перифериче-
ских лимфоцитов продемонстрировал стимуляцию
иммунной системы. Десятилетняя выживаемость па-
циентов, подвергавшихся только локальной высоко-
дозовой терапии и химиотерапии, составила 50% по
сравнению с 84% 11-летней выживаемости пациен-
тов, получивших дополнительно малые дозы тоталь-
ного воздействия или облучения половины тела, при-
чем без наличия случаев летальности через 3,7 года
(p < 0,05).
Полагают, что через стимуляцию иммунной си-
стемы реализовывалось описанное в литературе
улучшенное излечения газовой гангрены после низ-
коуровневого воздействия рентгеновского излучения
[135]. Такое лечение применялось с 1920-х до ранних
1940-х гг. (средние дозы оцениваются как 0,5 Гр), ког-
да широкая антибиотикотерапия еще не была введена
в практику. Облучение (попутно с другими методами
лечения) позволило вдесятеро снизить смертность
пациентов.
Немишенные эффекты радиации: нестабиль-
ность генома и «эффект свидетеля» («коммунальный
эффект [22]). Эти эффекты выявляются уже бесспор-
но на нормальных объектах в экспериментах in vitro,
причем характерен вероятный порог в районе 0,5 Гр
[5, 34, 35, 61, 85–90]. Для ситуации in vivo наличие не-
стабильности генома при средних дозах подтвержда-
ется реальностью регистрации трансгенерационных
эффектов (это один из видов нестабильности генома)
у экспериментальных животных (см. ниже). Для «эф-
фекта свидетеля» проявление in vivo проблематично
[90].
6.2. Цитогененетические эффекты для области
средних доз
Все типы цитогенетических повреждений (хро-
мосомные и хроматидные аберрации и микроядра;
нестабильные и стабильные аберрации) регистриру-
ются уверенно [14–16, 22–25, 130]. В области сред-
них доз начинается, как упоминалось в предыдущем
разделе, практическое использование метода FISH
для определения стабильных аберраций в целях био-
дозиметрии (от 0,3 Гр [1, 6]). Более того, согласно
общепризнанным положениям, даже использование
теста на нестабильные аберрации (дицентрики) в це-
лях биодозиметрии реально начинается при дозах от
0,1 Гр [6]. Тем не менее, следует помнить, что пороги
детекции и нестабильных аберраций хромосом, и ми-
кроядер находятся все же в области малых доз, далеко
до 0,1 Гр (см. выше подраздел 5.2).
6.3 Эпидемиологические эффекты для области
средних доз
6.3.1. Лейкозы
Для области свыше 0,1 Гр имеются данные об уве-
личении частоты лучевых лейкозов. Средние дозы
относительно «уверенный» диапазон в этом плане,
хотя основные исследования продемонстрировали
достоверность, начиная скорее с 0,3 Гр.
Показаны соответствующие эффекты острого об-
лучения. На рис. 1 приведены оригинальные матери-
алы из сообщения НКДАР-1996, предшествующего
НКДАР-2000 [130], в котором цитируется работа [136]
с данными по японской когорте LSS за 1950–1985 г.
Видно, что относительный риск смертности от
лейкозов, хотя и имеет некий «гормезисный провал»
в районе малых доз (до 0,1 Гр), начинает быть ощути-
мо выше единицы практически для всех средних доз.
Уже в диапазоне 0,2–0,5 Гр достигается увеличение в
1,8 раза, далее частота лейкозов возрастает в 4–8 раз.
Поскольку когорта LSS прослеживается пожиз-
ненно, то кажется уместным привести одно из по-
следних ее исследований (2009). В нем разбираются
17
данные 1950–2000 г. [137], анализ которых представ-
лен на рис. 2.
Из рис. 2 видно, что к 2000 г. в когорте LSS прак-
тически отсутствовала или была очень малой атри-
бутивная облучению фракция избыточных лейкозов
для разных типов этих заболеваний радиогенной
природы в диапазоне малых доз (следует помнить,
что хронический лимфоцитарный лейкоз на рис. 2
авторами не представлен, его не связывают с облуче-
нием [138]). В то же время для области средних доз
выявлен отчетливый и весьма значимый показатель
атрибутивности.
Таким образом, можно прийти к выводу, что для
острого облучения в области средних доз (0,1–1 Гр)
три рассмотренных типа лейкозов вполне могут быть
в принципе атрибутивными облучению. Следует
иметь в виду, однако, что, согласно BEIR-VII [14], из-
быточный относительный риск лейкозов на единицу
дозы в когорте LSS зависит от уровня доз. К примеру,
для дозы в 1 Зв он в три раза выше, чем рассчитанный
для дозы в 0,1 Зв. Это связано с выраженной линей-
но-квадратичной зависимостью для выхода лейкозов
по сравнению с солидными раками [14].
Что касается лейкозов при хроническом облучении
в диапазоне средних доз, то здесь данные могут раз-
ниться. Дело еще в том, что в плане суммарной дозы
хроническое облучение «не дотягивало» у большин-
ства в когортах до диапазона средних доз. Так, объ-
единенное исследование работников 15 стран (Cardis
et al., 2005–2008) [138, 139] не продемонстрировало
учащения лейкозов, однако накопленные дозы были
невелики — средняя годовая доза составила менее
20 мЗв то же время, продемонстрировано учащение
смертности от всех солидных раков [139]). Однако
Рис. 1. Аутентичный материал из НКДАР-1996 по относительному риску смертности от лейкозов и раков в японской
когорте. Ссылка «[S5]» соответствует [136]
Рис. 2. Данные по трем радиогенным лейкозам: острому миелоидному лейкозу (AML), хроническому миелоидному
лейкозу (CML) и острому лейкоцитарному лейкозу (ALL) в когорте LSS.
Выдержка из [137] (аутентичный материал) применительно к диапазонам малых (до 0,1 Гр) и средних (0,1–1 Гр) доз.
Наглядно представлена атрибутивная облучению фракция избыточных лейкозов относительно контроля — облучения
в дозах менее 5 мГр (AF
0.005
)