47
Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2016, Том 61, № 1
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является од-
ной из наиболее распространенных локализаций зло-
качественных новообразований у мужчин и ведущей
причиной смертности от рака. РПЖ занимает второе
место в структуре заболеваемости злокачественны-
ми новообразованиями (ЗНО) у мужчин в России
(12,1 %), уступая только раку легкого, при этом сред-
негодовой темп прироста заболеваемости (8,45 %) яв-
ляется самым высоким среди всех ЗНО [1]. Благодаря
внедрению программ ПСА-скрининга в последние
два десятилетия РПЖ значительно чаще стал диагно-
стироваться на ранних стадиях, что привело к улуч-
шению показателей выживаемости пациентов с этим
заболеванием. Ежегодное исследование уровня ПСА
у мужчин старше 40 лет в подавляющем большинстве
случаев позволяет обнаружить злокачественную опу-
холь без распространения за пределы предстатель-
ной железы, т.е. локализованный РПЖ. Основными
факторами риска заболеваемости являются возраст,
этническая принадлежность и наличие заболевания
1
Клиника ОАО «Медицина», Москва.
E-mail: usychkin.s@medicina.ru
2
Московский научно-исследовательский онкологический
институт им. П.А. Герцена Минздрава России, Москва
1
JSC “Medicina”, Moscow, Russia.
E-mail: usychkin.s@medicina.ru
2
P.A.Herzen Moscow Scientific-Research Oncological Institute,
Moscow, Russia
ОБЗОР REVIEW
Г.Е. Ройтберг
1
, С.В. Усычкин
1
, А.В. Бойко
2
КРУПНОФРАКЦИОННАЯ ДИСТАНЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
G.E. Roytberg
1
, S.V. Usychkin
1
, A.V. Boiko
2
Extreme Hypofractionated External-Beam Radiotherapy for Prostate Cancer
РЕФЕРАТ ABSTRACT
Гипофракционирование является одним из направлений
нетрадиционного фракционирования дозы при дистанционной
лучевой терапии рака предстательной железы. Сокращение ко-
личества сеансов лечения с одновременным увеличением дозы
за фракцию преследует цель не только повысить удобство ле-
чения для пациента (сокращение числа ежедневных визитов в
клинику) и оптимизировать затраты на проведение лечения, но
и достигнуть более высоких показателей контроля опухоли. Уве-
личение дозы за фракцию позволяет увеличить биологически
эффективную дозу для клеток аденокарциномы предстательной
железы и служить биологическим радиомодификатором, при
этом изоэффективная доза для нормальных тканей остается на
прежнем уровне. Крупнофракционное облучение с разовой оча-
говой дозой от 7 до 8 Гр (5 сеансов до суммарной очаговой дозы
35–40 Гр) у 80–90 % пациентов с локализованным раком пред-
стательной железы всех групп риска позволяет достичь перма-
нентного биохимического контроля опухоли. Современные вы-
сокопрецизионные технологии планирования и доставки дозы
(IMRT, VMAT) с контролем положения мишени облучения в
режиме on-line (IGRT, tracking) в сочетании с дополнительными
системами иммобилизации предстательной железы (эндорек-
тальные баллоны, а также так называемые «спейсеры», внедря-
емые между предстательной железой и стенкой прямой кишки)
являются обязательным условием безопасной реализации круп-
нофракционного облучения предстательной железы. В много-
численных исследованиях 2-й фазы, завершенных к настоящему
времени, продемонстрировано, что в клиниках с достаточно вы-
соким уровнем технического оснащения крупнофракционное
облучение предстательной железы не сопровождается увеличе-
нием частоты тяжелых поздних лучевых повреждений и может
применяться вне рамок клинических исследований как альтер-
натива лучевой терапии в режиме классического фракциониро-
вания дозы.
Hypofractionation is one of the approaches in the non-classical
fractionation of prostate cancer external-beam radiotherapy. The
purpose of hypofractionation is not only to make the treatment more
comfortable for the patient (less daily visits to the treatment center)
and more cost-effective but also to increase the local tumor control as
well. High dose per fraction increases a biologically effective dose for
prostate adenocarcinoma cells and works as a biological radiosensitizer
while isoeffective dose for normal tissues remains unchanged. In
80–90 % of patients with localized prostate cancer treated with
extremely hypofractionated radiotherapy (7 to 8 Gy dose per fraction,
5 fractions to the total dose of 35–40 Gy) a permanent biochemical
tumor control is achieved. The modern high-precision treatment
planning and treatment delivery techniques (IMRT, VMAT) as well
as on-line target tracking and image guidance (IGRT) coupled with
additional systems of internal prostate immobilization (endorectal
balloons and «spacers» inserted between prostate and rectal wall) are
prerequisite conditions for extreme hypofractionated radiotherapy.
Completed recently multiple studies of phase 2 have demonstrated
that extremely hypofractionated prostate radiotherapy did not increase
the rate of serious late toxicity if it is performed in the clinics with high
level of modern technical equipment Image-Guided Radiotherapy.
For this reason it can be used as an alternative to the conventionally
fractionated radiotherapy.
Ключевые слова: дистанционная лучевая терапия, крупное фрак-
ционирование, рак предстательной железы, гипофракционирование
Key words: external-beam radiotherapy, extreme fractionation, prostate
cancer, hypofractiotion
48
у близких родственников. Более 70 % случаев РПЖ
диагностируются у мужчин старше 65 лет.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является
одним из методов локальной терапии РПЖ, к кото-
рым относятся радикальная простатэктомия, внутрит-
каневая брахитерапия имплантируемыми источника-
ми
125
I с низкой мощностью дозы, внутритканевая
брахитерапия источниками
192
Ir с высокой мощно-
стью дозы, а также другие, менее распространенные
методики.
ДЛТ в режиме классического фракциониро-
вания дозы (1,8–2,0 Гр за сеанс до суммарной дозы
78–86,4 Гр, т.е. от 39 до 48 сеансов), в отличие от ра-
дикальной простатэктомии и брахитерапии, является
неинвазивным методом лечения РПЖ, который не
требует госпитализации, общей анестезии, не связан с
кровопотерей, поэтому может с успехом применяться
у пациентов с выраженной сопутствующей патологи-
ей. Кроме того, данный метод лечения применяется у
пациентов во всех группах риска РПЖ по общеприня-
той классификации D’Amico (при любых показателях
Глисона, ПСА, в том числе при местно-распростра-
ненном раке предстательной железы) [2, 3]. Тем не
менее, вопрос выбора того или иного метода локаль-
ной терапии РПЖ в зависимости от стадии, распро-
страненности опухоли, степени злокачественности,
а также необходимости максимальной андрогенной
блокады и ее длительности в различных группах риска
остается нерешенным [4].
Вопрос о суммарной очаговой дозе ДЛТ, необхо-
димой для полной эрадикации опухоли в предстатель-
ной железе, также остается нерешенным. В несколь-
ких рандомизированных клинических исследованиях
было продемонстрировано, что увеличение суммар-
ной дозы облучения выше 70 Гр, считавшейся стан-
дартной около 20 лет назад, позволяет достичь более
высоких показателей локального контроля опухоли,
выживаемости без биохимического рецидива, выжи-
ваемости без отдаленных метастазов [5–7]. Однако
увеличение суммарной дозы на предстательную же-
лезу по технологии конвенциальной трехмерной кон-
формной лучевой терапии (3D-CRT) связано с высо-
ким риском острых и поздних лучевых повреждений
нормальных тканей прямой кишки, мочевого пузы-
ря и уретры.
Увеличение суммарной очаговой дозы стало воз-
можным после появления новой технологии планиро-
вания и подведения дозы лучевой терапии с модуля-
цией интенсивности излучения (IMRT). Конформное
распределение дозы значительно снижает риск луче-
вых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря.
В клиническом исследовании эскалации суммарной
очаговой дозы на предстательную железу и семенные
пузырьки до 86,4 Гр (с разовой очаговой дозой 1,8 Гр)
по технологии IMRT с контролем и коррекцией по-
грешности укладки перед каждым сеансом облучения
(лучевая терапия с визуальным контролем, IGRT)
7-летняя выживаемость без биохимического рецидива
у пациентов с локализованным РПЖ составила 98,8,
85,6 и 67,9 % в группах низкого, промежуточного и
высокого рисков соответственно. Поздние лучевые
повреждения 2-й степени и выше по шкале RTOG со
стороны прямой кишки отмечены у 4,4 % пациентов,
со стороны мочеполовой системы – у 21,1 % пациен-
тов [8].
Дальнейшая эскалация суммарной очаговой дозы
при классическом фракционировании ограничена то-
лерантностью нормальных тканей. Более того, общая
продолжительность курса радикальной ДЛТ РПЖ
составляет от 8 до 9,5 нед, что не всегда удобно как
для пациентов (необходимость ежедневных визитов в
клинику в течение длительного времени), так и для
лечебных учреждений (высокие затраты на обеспече-
ние процесса лечения).
Для преодоления этих ограничений были разрабо-
таны различные режимы нетрадиционного фракцио-
нирования дозы, выполняющие роль биологического
радиомодификатора, позволяющего избирательно
усилить повреждающее действие ДЛТ на клетки РПЖ
[9, 10]. Сочетание нетрадиционного фракциониро-
вания дозы с такими радиомодификаторами как ги-
пертермия также позволяет повысить эффективность
ДЛТ у пациентов с РПЖ [11].
Одним из направлений в нетрадиционном фрак-
ционировании дозы являются различные режимы ги-
пофракционной ДЛТ, в которых суммарная очаговая
доза подводится за меньшее число сеансов облучения,
при этом частота лучевых повреждений не увеличива-
ется или даже снижается [12].
Гипофракционирование в лучевой терапии
рака предстательной железы
В современной радиобиологии, основанной на
линейно-квадратичной модели (ЛКМ), коэффициент
α/β, определяемый как доза, при которой линейный
компонент α (летальные повреждения ДНК клеток)
и квадратичный компонент β (сублетальные повреж-
дения ДНК клеток) модели равны, используется для
оценки чувствительности как опухоли, так и нор-
мальных тканей к режиму фракционирования. Для
большинства злокачественных опухолей противоопу-
холевый эффект облучения характеризуется коэффи-
циентом α/β более 7 Гр, в то время как для поздних
лучевых повреждений нормальных тканей коэффи-
циент α/β составляет от 1 до 6 Гр. Brenner и Hall, ана-
лизируя показатели контроля опухоли после брахи-
терапии РПЖ с использованием источников низкой
мощности дозы и ДЛТ, впервые высказали гипотезу
о чрезвычайно низком коэффициенте α/β для клеток
аденокарциномы предстательной железы, равному по
их оценке примерно 1,5 Гр [13]. В многочисленных
49
последующих работах было получено подтверждение
необычно низкого для злокачественных опухолей ко-
эффициента α/β при гипофракционном облучении
РПЖ [14–16]. Такой низкий коэффициент α/β для
клеток РПЖ говорит о том, что увеличение дозы за
сеанс облучения дает более высокий противоопухоле-
вый эффект относительно эффекта повреждения нор-
мальных тканей. Иными словами, гипофракциониро-
вание является биологическим радиомодификатором,
с помощью которого можно создать существенный
радиотерапевтический интервал между нормальными
тканями и опухолью.
Одной из наиболее распространенных схем уме-
ренного гипофракционирования при РПЖ стала
схема с СОД 70 Гр и РОД 2,5 Гр, при которой общая
длительность курса лечения сокращается до 5,5 нед.
Биологически эффективная доза (BED) для клеток
РПЖ с коэффициентом α/β, равным 1,5 Гр, состав-
ляет 186,7 Гр
1,5
, что эквивалентно схеме с СОД 80,0 Гр
при РОД 2,0 Гр. Рассчитанная BED для нормальных
тканей (прямая кишка, мочевой пузырь) с коэффи-
циентом α/β, равным 3,0 Гр, намного ниже и состав-
ляет 128,3 Гр
1,5
, что эквивалентно схеме с СОД 76,0 Гр
при РОД 2,0 Гр. Таким образом, при использовании
данной схемы возникает заметный радиотерапев-
тический интервал между клетками опухоли и нор-
мальными тканями. Первые клинические результаты
этой схемы фракционирования были опубликованы
Kupelian et al. в 2007 г. [17]. 5-летняя выживаемость без
биохимического рецидива в группах пациентов с низ-
ким, промежуточным и высоким риском РПЖ соста-
вила соответственно 94, 83 и 72 %. Поздние лучевые
повреждения со стороны прямой кишки 2-й степени
и выше по шкале RTOG/EORTC были отмечены у
4,5 % пациентов, со стороны мочеполовой системы –
у 5,2 % пациентов. В сравнении с результатами ДЛТ до
максимальной СОД 86,4 Гр в режиме классического
фракционирования дозы отмечается более низкая ча-
стота поздних осложнений со стороны мочеполовой
системы, при этом показатели биохимического кон-
троля опухоли остаются неизменно высокими.
Сравнительные рандомизированные исследова-
ния схем умеренного гипофракционирования разо-
вой очаговой дозой до 4,0 Гр) и схем классического
фракционирования дозы с достаточно длительным
периодом динамического наблюдения после ДЛТ
подтвердили, что высокие показатели локального и
биохимического контроля могут быть достигнуты за
меньшее число сеансов лечения (от 20 до 28), при этом
частота острых и поздних лучевых повреждений не
изменяется по сравнению с режимами классического
фракционирования дозы.
Одно из первых рандомизированных исследова-
ний гипофракционирования при РПЖ было прове-
дено в Австралии среди 217 пациентов с локализо-
ванным РПЖ. В исследовании две группы пациентов
получали гипофракционное облучение предстатель-
ной железы до СОД 55 Гр за 20 фракций (2,75 Гр за
фракцию) или конвенциальное облучение до СОД
64 Гр за 32 фракции. Планирование проводилось по
методике 2D и 3D с отступами 1,5–2,0 см от видимых
границ предстательной железы. При медиане наблю-
дения 7,5 лет показатели выживаемости без биохи-
мического рецидива были достоверно выше в группе
гипофракционирования по сравнению с классиче-
ским фракционированием (53 % против 34 %), при
этом не было отмечено различий в показателях ча-
стоты острых и поздних лучевых повреждений между
исследованными схемами фракционирования [18].
Недостатком данного исследования является отсут-
ствие стратификации пациентов по общепринятым в
настоящее время группам риска, а также устаревшие
методики планирования облучения, не позволявшие
использовать высокие суммарные дозы облучения.
В крупном многоцентровом рандомизированном
исследовании CHHiP, проводившемся в 11 клиниках
в Англии, сравнивались схемы классического фрак-
ционирования до СОД 74 Гр с гипофракционными
схемами с разовой очаговой дозой 3,0 Гр до СОД 57–
60 Гр у 457 пациентов с локализованным РПЖ низко-
го и промежуточного риска. Планирование проводи-
лось как по технологии 3DCRT, так и по технологии
IMRT, при этом верификация положения мишени
осуществлялась только по портальным снимкам, без
имлантации маркеров в предстательную железу, от-
ступы от клинического объема мишени составляли
от 0,5 до 1,0 см. При медиане наблюдения 50,5 мес не
было выявлено значимых различий в частоте острых
и поздних лучевых повреждений между тремя иссле-
дованными группами пациентов [19].
В еще одном рандомизированном исследовании
было проведено сравнение схемы гипофракциониро-
вания до СОД 62 Гр за 20 сеансов (РОД 3,1 Гр) и схемы
классического фракционирования до СОД 80 Гр за 40
сеансов среди 168 пациентов с локализованным РПЖ
высокого риска [20]. Лечение проводилось по совре-
менной технологии 3DCRT с отступами 0,6–1,0 см от
границ клинического объема мишени (предстатель-
ная железа с семенными пузырьками), с контролем
положения пациента только по ортогональным сним-
кам, без внедрения маркеров в предстательную желе-
зу. Также все пациенты получали лечение агонистами
ЛГРГ в течение, по крайней мере, 9 мес. При медиане
наблюдения 70 мес не было обнаружено статистиче-
ски значимых различий в показателях выживаемости
без биохимического рецидива (85 % против 79 %), без
локального рецидива (93 % против 91 %) и без отда-
ленных метастазов (90 % против 86 %) в исследован-
ных группах гипофракционирования и классического
фракционирования, соответственно [21]. При меди-
ане наблюдения 32–35 мес острые лучевые реакции
2-й степени и выше со стороны мочеполовой системы
50
отмечены у 40 % в группе классического фракциони-
рования и у 47 % в группе гипофракционирования,
острые лучевые реакции 2-й степени и выше со сто-
роны прямой кишки у 21 % в группе классического
фракционирования и у 35 % в группе гипофракцио-
нирования. Было отмечено, что острые лучевые реак-
ции развиваются раньше в группе гипофракциониро-
вания, однако при нормализации по общему времени
лечения не было обнаружено достоверных различий
в частоте острых лучевых реакций между группами.
Поздние лучевые повреждения встречались с оди-
наковой частотой в обеих исследованных группах
пациентов (6 % и 8 % поздние лучевые повреждения
2-й степени и выше со стороны мочеполовой систе-
мы, 12 % и 14 % поздние лучевые повреждения 2-й
степени и выше со стороны прямой кишки в группах
классического фракционирования и гипофракцио-
нирования соответственно) [22]. Это исследование,
с одной стороны, наглядно продемонстрировало изо-
эффективность двух схем фракционирования как в
отношении показателей локального биохимического
контроля опухоли, так и в отношении частоты позд-
них осложнений. С другой стороны, достаточно вы-
сокие показатели острых лучевых реакций и поздних
лучевых повреждений при использовании технологии
3DCRT без IGRT говорят о необходимости примене-
ния при гипофракционном облучении более совер-
шенных технологий планирования и доставки дозы,
существующих в настоящее время.
Клинические исследования
крупнофракционной дистанционной лучевой
терапии рака предстательной железы
Крупнофракционная дистанционная лучевая те-
рапия ФДЛТ) по методике IGRT, также называемая
стереотаксической экстракраниальной радиотерапи-
ей (SBRT) или стереотаксической аблативной радио-
терапией (SABR), подразумевает подведение суммар-
ной дозы облучения за еще меньшее, по сравнению с
умеренным гипофракционированием, количество се-
ансов лечения (не более 5) и значительно более высо-
кие разовые очаговые дозы (от 6,5 Гр до 10 Гр за сеанс
облучения) [23–25]. При этом обязательным условием
является более высокая прецизионность и точность
облучения мишени, чем при классическом фракцио-
нировании и умеренном гипофракционировании, что
подразумевает использование технологий модуляции
интенсивности излучения (IMRT), а также точное
позиционирование мишени облучения с коррекций
погрешностей в режиме on-line на столе линейного
ускорителя (IGRT).
В рамках линейно-квадратичной модели более
высокая разовая доза за меньшее число фракций рас-
ширяет радиотерапевтический интервал между клет-
ками РПЖ и нормальными тканями. Например, для
схемы с РОД 7,25 Гр до СОД 36,25 Гр за 5 фракций
BED равна 211,5 Гр
1,5
, что эквивалентно СОД 90 Гр
с РОД 2,0 Гр. Следовательно КФ-ДЛТ дает возмож-
ность дальнейшей эскалации суммарной очаговой
дозы, превышающей максимально толерантную СОД
78–86,4 Гр при классическом фракционировании.
Более того, исследования высоких разовых доз об-
лучения как в лабораторных экспериментах, так и в
клинических условиях продемонстрировали, что ме-
ханизм действия аблативной ДЛТ отличается от ме-
ханизма действия классической фракционной ДЛТ и
связан с воздействием на эндотелий сосудов опухоли
[26]. Таким образом, исходя из радиобиологических
предпосылок, крупнофракционная лучевая терапия
РПЖ может оказаться более эффективным методом
по сравнению с классическим фракционированием и
умеренным гипофракционированием.
Первая публикация, в которой были представле-
ны клинические результаты ДЛТ с экстремальным ги-
пофракционированием при РПЖ, относится к 1991 г.
[27]. В ней авторы из St. Thomas Hospital приводят ре-
зультаты анализа выживаемости и частоты осложне-
ний среди 232 пациентов с локализованным РПЖ, по-
лучавших ДЛТ до СОД 36 Гр с РОД 6 Гр на протяжении
18 дней. Лечение проводилось на линейном ускорите-
ле и гамма-терапевтическом аппарате по 3- и 4-поль-
ной методике облучения в 2D, без использования
КТ-симуляции и верификации положения пациента
перед сеансом облучения. Вследствие этого облуче-
ние проводилось с большими отступами от клиниче-
ских границ предстательной железы, определяемых
по рентгеновским снимкам. Поскольку исследова-
ние выполнялось в эру, предшествующую внедрению
ПСА в клиническую практику, невозможно оценить
эффективность данной методики лечения в общепри-
нятых на сегодняшний день терминах (выживаемость
без биохимического рецидива, локальный контроль
опухоли). Тем не менее, несмотря на очевидное техни-
ческое несовершенство методики, которое приводило
к облучению больших объемов нормальных тканей до
предписанной дозы 36 Гр за 6 сеансов, авторами отме-
чена удовлетворительная переносимость указанного
режима фракционирования. Только у двух пациентов
были отмечены серьезные лучевые повреждения в
виде стриктур прямой кишки, потребовавшие хирур-
гического вмешательства.
В 1990-е гг. развитие крупнофракционной ДЛТ
РПЖ связано, прежде всего, с внутритканевой брахи-
терапией источниками с высокой и низкой мощно-
стью дозы (HDR-БТ и LDR-БТ). В одном из иссле-
дований 5-летняя выживаемость без биохимического
рецидива составила 91 и 88 % у пациентов с РПЖ
низкого риска, получивших лечение по методике
HDR-БТ с СОД 38 Гр за 4 фракциии и СОД 42 Гр за
6 фракций, соответственно. Поздние лучевые повреж-
дения 2 степени и выше по шкале CTC 2.0 были от-
51
мечены у 14 % (учащенное мочеиспускание, дизурия)
и 1,5 % (хроническая кровоточивость слизистой пря-
мой кишки) пациентов [28]. Основным недостатком
данной методики является инвазивность и необхо-
димость госпитализации, что является особенно не-
удобным при облучении в течение нескольких дней
по методике HDR-БТ.
Появление новых технологий высокоточной лу-
чевой терапии с визуальным контролем (IGRT) в
начале 2000-х гг. стало предпосылкой для развития
нового направления в ДЛТ РПЖ – стереотаксиче-
ской аблативной радиотерапии. Впервые теоретиче-
ское обоснование возможности облучения РПЖ на
роботизированном линейном ускорителе CyberKnife
было предложено King C.R. et al. из университетской
клиники Стэндфорда в 2003 г. [29]. В последующем
также было продемонстрировано, что данная система
позволяет создавать распределение дозы, аналогичное
распределению дозы при брахитерапии источниками
с высокой мощностью дозы, при этом процедура ле-
чения является неинвазивной [30].
К настоящему моменту опубликованы результаты
нескольких проспективных клинических исследова-
ний крупнофракционной ДЛТ РПЖ. Наиболее попу-
лярной схемой фракционирования стала схема облу-
чения предстательной железы и основания семенных
пузырьков до СОД 36,25 Гр с РОД 7,25 Гр .
Первые промежуточные результаты проспектив-
ного клинического исследования 2-й фазы данной
схемы крупнофракционной ДЛТ были опубликова-
ны King C.R. et al. в 2009 г. [31]. В это исследование
был включен 41 пациент с РПЖ низкого риска (ПСА
< 10 нг/мл, Глисон не более 6, клиническая стадия
не выше T
2b
). Ни один из пациентов не получал те-
рапию агонистами ЛГРГ. Планирование и облучение
проводилось на системе CyberKnife. Предписанная
доза 36,25 Гр за 5 сеансов была нормализована к 90 %
изодозе, покрывающей планируемый объем мишени
(PTV). Для создания PTV использовались отступы
5 мм во все стороны, за исключением заднего края
(в сторону прямой кишки), где отступ составил 3 мм.
При медиане наблюдения 33 мес не было отмечено
ни одного случая биохимического рецидива опухоли.
У 78 % пациентов с минимальным сроком наблю-
дения 12 мес был достигнут надир ПСА < 0,4 нг/мл.
Поздние лучевые повреждения 2-й степени и выше
по шкале RTOG/EORTC были отмечены у 29 % па-
циентов (со стороны мочеполовой системы), из них у
2 пациентов были отмечены постлучевые стриктуры
уретры, потребовавшие хирургического вмешатель-
ства. Поздние лучевые ректиты 2-й степени по шкале
RTOG/EORTC были отмечены у 15 % пациентов, при
этом ни в одном из случаев не было отмечено луче-
вых ректитов 3-й степени (требующих хирургического
вмешательства).
Долгосрочные клинические результаты данного
исследования были представлены тем же коллективом
авторов в 2012 г [32]. Среди 67 пациентов с РПЖ низ-
кого риска 4-летняя выживаемость без биохимическо-
го рецидива составила 94 %. При медиане наблюдения
2,7 года медиана уровня ПСА составила 0,50±0,72 нг/
мл. Поздние лучевые повреждения 3-й степени по
шкале RTOG/EORTC в виде тяжелой дизурии (не
полной обструкции), потребовавшие повторных про-
цедур бужирования уретры, отмечены у 2 пациентов
(3,5 %). У большей части пациентов не отмечено ни-
каких симптомов по сравнению с уровнем до начала
лечения (68 %), у 28 % пациентов отмечены незначи-
тельно и умеренно выраженные дизурические сим-
птомы поздних лучевых повреждений со стороны мо-
чеполовой системы, поддающиеся консервативному
лечению (1-й и 2-й степени по шкале RTOG/EORTC,
у 23 и 5 % пациентов соответственно). Ни у одного
из пациентов не отмечено поздних лучевых повреж-
дений прямой кишки 3-й степени, у 84 % не отмече-
но никаких симптомов поздних лучевых изменений,
у 14 % – симптомы 1-й степени (незначительные
симптомы, не требующие специального лечения), у
2 % – симптомы 2-й степени (умеренно выраженные,
купируемые при консервативной терапии).
Наиболее крупное проспективное исследова-
ние данной схемы крупнофракционного облучения
(36,25 Гр за 5 фракций) опубликовано авторами из
Winthrop Univerisity Hospital [33]. В исследование
было включено 304 пациента с РПЖ низкого (70 %),
промежуточного (26 %) и высокого (4 %) риска. При
медиане наблюдения 5 лет у 97 % пациентов в груп-
пе низкого риска, 90,7 % промежуточного риска и
74,1 % высокого риска был достигнут полный биохи-
мический контроль опухоли. У 5 пациентов (2 %) в пе-
риод динамического наблюдения отмечено развитие
поздних лучевых повреждений 3-й степени по шкале
RTOG/EORTC со стороны мочеполовой системы, 1-й
и 2-й степени – у 8 и 9 % пациентов соответственно,
отсутствие каких-либо симптомов – у 81 % пациен-
тов. Ни у одного из пациентов не отмечено поздних
лучевых повреждений прямой кишки 3-й степени.
Помимо объективной оценки симптомов осложнений
по шкале RTOG/EORTC, авторами представлен ана-
лиз динамики показателей качества жизни пациента
по специальному опроснику Expanded Prostate Cancer
Index Composite (EPIC). В течение первого года жиз-
ни отмечено снижение показателей по основным до-
менам (симптомы со стороны желудочно-кишечного
тракта, со стороны мочеполовой системы) с после-
дующим возвратом к исходному уровню через 12 мес
после окончания лечения. Анализ влияния лечения
на эректильную функцию показал, что у 75 % паци-
ентов, не имевших нарушений до начала лечения,
не отмечено ее изменений в периоде динамического
наблюдения.
52
Недавно King et al. [34] представлены результаты
анализа объединенной базы данных пациентов, при-
нимавших участие в исследованиях 2-й фазы круп-
нофракционной ДЛТ, проводившихся в 8 исследо-
вательских центрах США и Европы и включавших
всего 1100 пациентов. В исследование были вклю-
чены пациенты с локализованным РПЖ всех групп
риска, большая часть – низкого и промежуточного
риска (89 %). Медиана предписанной дозы равня-
лась 36,25 Гр за 5 фракций некоторых центрах так-
же применялась схема 38 Гр за 4 фракции и 40 Гр за
5 фракций). 14 % пациентов получили короткий курс
антиандрогенной терапии до начала курса облучения
(преимущественно пациенты с РПЖ высокого риска).
5-летняя выживаемость без биохимического рецидива
составила 93 % для всех пациентов в исследовании,
95, 84 и 81 % для пациентов в группах низкого, проме-
жуточного и высокого рисков РПЖ соответственно.
Среди 135 пациентов с минимальным сроком дина-
мического наблюдения 5 лет у 99 и 93 % пациентов с
РПЖ низкого и промежуточного риска соответствен-
но был достигнут биохимический контроль опухоли.
Не было отмечено статистически значимой разницы в
показателях биохимического контроля опухоли меж-
ду группами пациентов в зависимости от предписан-
ной дозы а также от использования антиандрогенной
терапии до и во время ДЛТ.
В табл. 1 в обобщенном виде представлены опу-
бликованные результаты нерандомизированных кли-
нических исследований крупнофракционной ДЛТ
РПЖ, в которых медиана динамического наблюдения
составила минимум 2 года. В этих исследованиях в ос-
новном были включены пациенты с РПЖ низкого и
среднего риска, и только у небольшой части пациен-
тов (в некоторых исследованиях до 10–15 % от обще-
го числа включенных в исследование) был локализо-
ванный РПЖ высокого риска. В основном отмечались
поздние лучевые повреждения 2-й степени со стороны
мочеполовой системы (в виде учащенного мочеиспу-
скания, длительных дизурических явлений), а в еди-
ничных случаях (до 3–5 % от общего числа пациентов
в исследовании) отмечались поздние лучевые повреж-
дения 3-й степени, потребовавшие хирургического
вмешательства, также чаще со стороны мочеполовой
системы. Во всех исследованиях получены высокие
результаты биохимического контроля опухоли более
90 % у пациентов с РПЖ низкого и среднего риска и
от 75 до 80 % у пациентов с РПЖ высокого риска, что
соответствует результатам контроля опухоли после ра-
дикального курса ДЛТ с классическим фракциониро-
ванием и умеренным гипофракционированием дозы.
В настоящее время проводится несколько ран-
домизированных клинических исследований, где
сравниваются различные схемы крупнофракцион-
ного облучения с классическим фракционированием
или умеренным гипофракционированием. В США
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) проводит
многоцентровое рандомизированное исследование
2-й фазы RTOG 0938, в котором сравниваются две
схемы фракционирования: 36,25 Гр за 5 сеансов (РОД
7,25 Гр) и 51,6 Гр за 12 сеансов (РОД 4,3 Гр). В иссле-
дование включены только пациенты с РПЖ низкого
риска (ПСА < 10 нг/мл, аденокарцинома предстатель-
ной железы с Глисон от 2 до 6, клиническая стадия
Т
1–2а
. В еще одном рандомизированном исследова-
нии (США), которое проводится в University of Miami
Sylvester Comprehensive Cancer Center, сравниваются
две схемы фракционирования 36,25 Гр за 5 сеансов
(РОД 7,25 Гр) и 70,2 Гр за 26 сеансов (РОД 2,7 Гр). В ис-
следование включены пациенты с локализованным и
местно-распространенным РПЖ (только Т3а по дан-
ным МРТ), ПСА < 15 нг/мл и показателем Глисон от
2 до 7. Также недавно было завершено рандомизиро-
ванное многоцентровое исследование PACE (Prostate
Advances in Comparative Evidence), в котором было
проведено сравнение лапароскопической и роботи-
зированной простатэктомии с крупнофракционной
ДЛТ до СОД 36,25 Гр за 5 сеансов или СОД 38 Гр за
4 сеанса, а также классической фракционной ДЛТ до
СОД 78 Гр за 39 сеансов [45].
Несмотря на то, что в настоящий момент резуль-
таты рандомизированных исследований КФДЛТ еще
не опубликованы, еще в начале 2014 г. по мнению
экспертов национальной онкологической сети США
(NCCN) по лечению РПЖ методика крупнофракци-
онной ДЛТ, также называемой экстракраниальной
стереотаксической радиотерапией РПЖ («экстре-
мальное гипофракционирование» с разовой очаго-
вой дозой от 6,5 Гр и выше) является безопасной и не
менее эффективной, чем режимы конвенциального
фракционирования дозы, по данным моноцентровых
и объединенных исследований из нескольких цен-
тров. Данная методика может рассматриваться как
альтернативный метод режимам конвенциального
фракционирования дозы в клиниках с соответствую-
щим уровнем технического оснащения, подготовки
кадров и клиническим опытом применения данной
технологии [46].
Следует отметить, что технические требования к
реализации крупнофракционной ДЛТ предстатель-
ной железы намного выше, чем при обычной фрак-
ционной лучевой терапии. Обязательным условием
является применение современных технологий пла-
нирования, таких как интенсивно-модулированная
лучевая терапия (IMRT, VMAT) в сочетании с техно-
логиями облучения с визуальным контролем поло-
жения мишени (IGRT, tracking). С целью повышения
безопасности лечения и профилактики тяжелых позд-
них лучевых повреждений в настоящее время начаты
исследования специальных систем иммобилизации
предстательной железы (эндоректальных баллонов),
а также систем, позволяющих отделить переднюю
53
стенку прямой кишки от предстательной железы (так
называемых «спейсеров»).
Так, в недавно опубликованной работе Carlo
Greco [47] представлены предварительные результаты
клинического исследования I фазы, в которое были
включены 10 больных РПЖ низкого и промежуточно-
го риска. Для иммобилизации предстательной железы
во время КТ-симуляции и каждого сеанса облучения
применялись специальные эндоректальные баллоны,
заполняемые 100–150 см
3
воздуха. Эти устройства
позволили с одной стороны зафиксировать мишень
облучения (предстательная железа вместе с семен-
ными пузырьками), с другой стороны – значительно
снизить дозу на стенку прямой кишки, вследствие ее
растяжения и смещения большей части окружности
стенки кзади. Для слежения за положением мишени
во время сеанса облучения использовались электро-
магнитные передатчики системы Calypso, внедряе-
мые в мочевой катетер, устанавливаемый в мочевой
пузырь. Визуализация интрапростатической части
уретры во время планирования и доставки дозы с по-
мощью мочевого катетера позволила снизить дозу на
уретру до безопасного уровня – не более 35–36 Гр. В
результате применения этих систем вариация в по-
ложении мишени облучения во время сеанса лечения
составила менее 1 мм. Таким образом, несмотря на бо-
лее высокие разовые дозы облучения в этом исследо-
вании (5 сеансов по 9 Гр до суммарной дозы 45 Гр) ни
Таблица 1
Клинические исследования крупнофракционной дистанционной лучевой терапии рака
предстательной железы
Автор Год
Кол-во
пациентов
Группы
риска
Медиана на-
блюдения, мес
Режим
фракционирования
Осложнения 2 ст. и
выше
*
, % (3 ст., %)
ВББР
Madsen et al. [35] 2007 40 Низкий 41
33,5 Гр (6,7 Гр
× 5)
МПС
= 20 % (0 %)
ЖКТ
§
= 7,5 % (0 %)
90 %
King et al. [31] 2009 41 Низкий 33
36,25 Гр (7,25 Гр
× 5)
МПС = 29 % (5 %)
ЖКТ =15 % (0 %)
Friedland et al.
[36]
2009 112 Низкий
Средний
Высокий
24
35 Гр (7 Гр
× 5)
МПС = 6 % (0 %)
ЖКТ =1 % (1 %)
97 %
Boike et al. [37] 2011 45 Низкий
Средний
30
45 Гр (9 Гр
× 5)
47,5 Гр (9,5 Гр × 5)
50 Гр (10 Гр × 5)
МПС =13 % (4,4 %)
ЖКТ = 6,7 % (2,2 %
#
)
100 %
Kang et al. [38] 2011 44 Низкий
Средний
Высокий
40
32 Гр (8 Гр
× 4)
34 Гр (8,5 Гр × 4)
36 Гр (9 Гр × 4)
МПС = 6,8 % (0 %)
ЖКТ = 11,4 % (0 %)
100 % (НР)
100 % (СР)
90,8 % (ВР)
King et al. [32] 2012 67 Низкий 33
36,25 Гр (7,25 Гр
× 5)
МПС = 8,5 % (3,5 %)
ЖКТ = 2 % (0 %)
94 %
McBright et al.
[39]
2012 45 Низкий 44,5
36,25 Гр (7,25 Гр
× 5)
37,5 Гр (7,5 Гр х × 5)
МПС = 18 % (2,2 %)
ЖКТ = 12 % (5 %)
97,7 %
Bolzicco et al. [40] 2013 100 Низкий
Средний
Высокий
36
35 Гр (7 Гр
× 5)
МПС = 4 % (1 %)
ЖКТ =1 % (0 %)
94,4 %
Chen et al. [41] 2013 100 Низкий
Средний
Высокий
27,6
36,25 Гр (7,25 Гр
× 5)
МПС = 31 % (1 %)
ЖКТ = 1 % (0 %)
99 %
Katz et al. [33] 2013 304 Низкий
Средний
Высокий
60
36,25 Гр (7,25 Гр
× 5)
37,5 Гр (7,5 Гр × 5)
МПС =11 % (2 %)
ЖКТ = 5 % (0 %)
97 % (НР)
90,7 % (СР)
74,1 % (ВР)
Aluwini et al. [42] 2013 50 Низкий
Средний
23
34 Гр (8,5 Гр
× 4)
$
МПС =16 % (6 %)
ЖКТ = 3 % (0 %)
100 %
Oliai et al. [43] 2013 70 Низкий
Средний
Высокий
37
35 Гр (7 Гр
× 5)
36,25 Гр (7,25 Гр × 5)
37,5 Гр (7,5 Гр × 5)
МПС = 29 % (3 %)
ЖКТ = 9 % (0 %)
100 % (НР)
95 % (СР)
77,1 % (ВР)
Loblaw et al. [44] 2013 84 Низкий 55
35 Гр (7 Гр
× 5, 1 сеанс в
неделю)
МПС = 5 % (0 %)
ЖКТ = 8 % (1 %
#
)
98 %
King et al. [34] 2013 1100 Низкий
Средний
Высокий
36
35 Гр (7 Гр
× 5)
36,25 Гр (7,25 Гр × 5)
38 Гр (9,5 Гр × 4)
40 Гр (10 Гр × 4)
95 % (НР)
84 % (СР)
81 % (ВР)
Примечание:
* Поздние лучевые повреждения 2-й степени и выше по шкале RTOG/EORTC (в скобках – частота поздних лучевых повреждений 3 ст.)
† Выживаемость без биохимического рецидива
¶ МПС – лучевые повреждения со стороны мочеполовой системы
§ ЖКТ – лучевые повреждения со стороны желудочно-кишечного тракта
# – в данном исследовании был отмечен один случай лучевых повреждений прямой кишки 4-й степени
$ – в данном исследовании использовался синхронно-интегрированный буст на визуализируемую по МРТ опухоль до СОД 44 Гр (11 Гр
× 4)
54
в одном из случаев не было отмечено острых лучевых
повреждений 2-й степени и выше, что подтверждает
эффективность эндоректальных баллонов при круп-
нофракционной ДЛТ рака предстательной железы.
Помимо эндоректальных баллонов для снижения
дозы на стенку прямой кишки используется введе-
ние полиэтиленгликолевого геля или гиалуроновой
кислоты в мягкие ткани между прямой кишкой и
предстательной железой, а также специальные био-
деградируемые баллоны, заполняемые физиологиче-
ским раствором. Эти системы позволяют создать про-
слойку геля толщиной от 7 до 20 мм между передней
стенкой прямой кишки и капсулой предстательной
железы. К настоящему времени проведено несколько
клинических исследований подобных систем, в кото-
рых они применялись при обычной фракционной или
умеренно гипофракционной лучевой терапии, а также
при внутритканевой брахитерапии имплантируемыми
источниками с низкой и высокой мощностью дозы у
пациентов с начальными стадиями РПЖ и позволили
предотвратить развитие тяжелых лучевых поврежде-
ний прямой кишки [48]. Опыт применения «спейсе-
ров» при крупнофракционной ДЛТ в настоящее время
ограничен одной публикацией клинического случая
пациента, которому перед проведением лечения на
системе CyberKnife была выполнена имплантация ги-
дрогеля [49]. В другом исследовании был представлен
дозиметрический анализ технической возможности
крупнофракционного облучения за 5 сеансов с разо-
выми дозами 6,5 и 8,5 Гр у пациентов после введения
гидрогелевой прослойки между предстательной же-
лезой и стенкой прямой кишки [50]. Клинические
результаты применения подобной схемы облучения
с гидрогелевым «спейсером» пока не опубликованы.
Оценка побочных эффектов и качества
жизни пациентов после крупнофракционной
дистанционной лучевой терапии рака
предстательной железы
Побочные эффекты КФДЛТ в виде поздних луче-
вых повреждений 2-й степени и выше по шкале RTOG
или CTCAE .е. побочные эффекты, требующие
специального медикаментозного (2-й степени) или
хирургического лечения (3-й степени)) отмечаются
значительно чаще со стороны мочеполовой системы
(до 30 %), чем со стороны прямой кишки (до 15 %)
(табл. 1). При этом серьезные побочные эффекты 3-й
степени встречаются редко, их частота не превышает
3–5 %.
Помимо объективной врачебной оценки побоч-
ных эффектов, не менее важной является субъектив-
ная оценка последствий лечения самим пациентом,
которая проводится по специально разработанным
опросникам, наиболее популярным из которых для
пациентов с РПЖ является EPIC-26 (Expanded Prostate
Cancer Index Composite) [51, 52], включающий 26 во-
просов по 4 разделам о функции мочеиспускания,
дефекации, эректильной и гормональной функции.
После подсчета баллов в каждом разделе они перево-
дятся по специальной шкале в суммарный балл от 0 до
100, при этом высокий балл говорит о более высокой
удовлетворенности пациента исследуемой функцией
и соответственно о более высоком качестве жизни.
Наиболее крупное исследование качества жизни
пациентов после КФДЛТ было проведено King et al.
[53]. В данное исследование было включено 864 па-
циента из объединенной базы данных исследований
2-й фазы, опубликованного ранее [34]. Была прове-
дена оценка показателей качества жизни по опрос-
нику EPIC-26, полученных до начала лечения, через
1 мес и регулярные интервалы по 3–6 мес до 6 лет.
Проведенный анализ изменений показателей каче-
ства жизни с течением времени после лечения показал
заметное снижение показателей функции мочеиспу-
скания и дефекации в первые 3 мес после окончания
лечения с последующим быстрым восстановлением
до исходного уровня к 6 мес и последующей стаби-
лизаций и даже некоторым улучшением через 3 года
после окончания лечения. При этом ни возраст, ни
использование антиандрогенной терапии не влияли
на динамику показателей качества жизни после лече-
ния. В группе пациентов с высокими показателями
эректильной функции до начала лечения эти пока-
затели особенно заметно снижались в первые 9 мес
после окончания лечения, затем скорость снижения
стабилизировалась, но продолжала постепенно сни-
жаться, что авторы связывают с естественным воз-
растными изменениями в исследованной группе па-
циентов. Сравнивая свои данные с оценкой качества
жизни после обычной фракционной лучевой терапии
и брахитерапии, авторы делают вывод о том, что по-
казатели качества жизни после КФДЛТ сопоставимы
с таковыми после других видов лучевой терапии.
Помимо обобщенных данных анализа показате-
лей качества жизни, в настоящее время опубликован
ряд работ, подробно анализирующих отдельные виды
побочных эффектов КФДЛТ со стороны мочеполовой
системы, прямой кишки, а также состояние эректиль-
ной функции.
Так, группа исследований из Georgetown University
Hospital недавно опубликовала ряд подробных иссле-
дований побочных эффектов и качества жизни паци-
ентов со стороны мочеполовой системы после прове-
денной КФДЛТ. В исследовании Arscott WT et al. [54]
проанализированы симптомы обструкции мочеполо-
вых путей у пациентов с РПЖ, получивших облучение
до СОД 36,25 Гр за 5 сеансов, когда при планировании
облучения доза на интрапростатическую часть уретры
не снижалась из-за опасений снижения показателей
контроля опухоли. Симптомы обструкции в виде не-
полного опорожнения мочевого пузыря, слабой струи
55
мочи, напряжения при мочеиспускании, потребовав-
шие медикаментозного лечения (побочные эффекты
2-й степени) встречались с частотой до 40 % в течение
первых двух лет наблюдения после лечения. Тяжелые
симптомы обструкции, потребовавшие временной ка-
тетеризации и/или ТУР, отмечены только у 4 пациен-
тов (1,5 %). Анализ субъективной оценки симптомов
по шкале EPIC-26 показал быстрое снижение пока-
зателей функции мочеиспускания в течение перво-
го месяца после окончания лечения с последующим
восстановлением в течение 3 мес. Через 2 года после
окончания лечения возврат к исходному уровню по-
казателей функции мочеиспускания отмечен у 92,6 %.
Для той же группы пациентов в исследовании Woo J.A.
et al. [55] подробно описан феномен «поздней вспыш-
ки» (late flare) симптомов со стороны мочеполовой си-
стемы, который развивается у 13,4 % пациентов в сро-
ки от 9 до 18 мес после окончания лечения и связан,
по-видимому, с поздним цистоуретритом в области
шейки мочевого пузыря. Авторами отмечено усиление
симптомов дизурии, оцениваемое по шкале AUA как
увеличение оценки более чем на 5 баллов от базаль-
ного уровня, а также снижение показателей функции
мочеиспускания и качества жизни по шкале EPIC-26.
При этом пик дизурических симптомов отмечался в
срок 12 мес после окончания лечения, когда пример-
но 43 % пациентов отмечали, что при мочеиспускании
были умеренные или серьезные проблемы (формули-
ровка опросника EPIC-26). Также отмечено увеличе-
ние частоты использования альфа-адреноблокаторов
для купирования дизурических симптомов – она воз-
росла с 31 % до начала облучения и достигла пика
до 85 % через 18 мес после лечения. Единственным
фактором риска развития указанных дизурических
симптомов был возраст пациентов – симптомы чаще
развивались у более молодых пациентов. Несмотря на
развитие «поздней вспышки» дизурических симпто-
мов у большинства пациентов, показатели функции
мочеиспускания постепенно возвращались к норме в
течение 24 мес после окончания лечения.
Той же группой авторов представлен анализ та-
кого относительно редкого побочного эффекта как
недержание мочи после КФДЛТ [56]. Оценка недер-
жания мочи также проводилась по соответствующему
разделу опросника EPIC-26. Симптомы недержания
мочи в виде эпизодов непроизвольного мочеиспуска-
ния более одного раза в день, периодического выде-
ления мочи по каплям и использования памперсов,
оцененные пациентами как умеренно или сильно
выраженные, отмечены у 10 % пациентов до начала
лечения и у 15,3 % пациентов через 3 года после окон-
чания лечения. До начала лечения только 1 % паци-
ентов отмечали, что недержание мочи было для них
умеренной или серьезной проблемой (формулировка
опросника EPIC-26), через 3 года после окончания
лечения пропорция таких пациентов увеличилась до
6,4 %. При исследовании факторов риска, связанных
с недержанием мочи, оказалось, что только большой
объем предстательной железы был связан с риском
развития симптомов недержания. Анализируя свои
данные, авторы указывают на то, что 90 % пациентов,
не использовавших памперсы до начала лечения, так-
же не использовали их после окончания лечения и что
в целом, по субъективной оценке пациентов, не более
10 % из них в течение всего времени наблюдения от-
мечали, что симптомы недержания представляют для
них серьезные проблемы.
Группа исследователей из Georgetown University
Hospital также представила подробный анализ часто-
ты осложнений и показателей функции дефекации
и качества жизни у пациентов, получивших КФДЛТ.
В исследование Sood S. et al. [57] было включено около
50 пациентов, которым в различные сроки после про-
веденной КФДЛТ (медиана срока составила 13 мес)
выполнялась ректоскопия в связи с развитием каких-
либо симптомов со стороны прямой кишки. В пред-
ставленной группе пациентов симптомы острого луче-
вого ректита 2-й степени .е. симптомы, требовавшие
медикаментозного лечения) отмечены у 10 пациентов
(20 %), симптомы позднего лучевого ректита 2-й сте-
пени – у 3 пациентов (6 %). Ни в одном из случаев не
отмечено острых или поздних симптомов 3-й степени
.е. симптомов, требующих хирургического вмеша-
тельства). При эндоскопическом осмотре слизистой
прямой кишки у всех 10 пациентов (20 %) отмечены
несливные очаги телеангиоэктазий (2-я степень по
шкале VRS), у 12 пациентов (24 %) – признаки фо-
кального лучевого мукозита на слизистой прямой
кишки. Ни у одного из обследованных пациентов не
были обнаружены лучевые язвы, стриктуры или фи-
стулы. Субъективная оценка функции дефекации,
проведенная по опроснику EPIC-26, также выявила
заметное снижение показателей в течение первого ме-
сяца после проведенного лечения с 96,9 до 82,3 бал-
лов с последующим постепенным восстановлением
до 91,0 к 24 мес после окончания лечения (что ниже
исходного уровня). Следует обратить внимание, что в
данное исследование были включены только пациен-
ты, которым проводилось эндоскопическое исследо-
вание в связи с появлением каких-либо симптомов со
стороны прямой кишки. В общей группе пациентов,
которым проводилась КФДЛТ (около 500 пациентов)
частота случаев лучевого ректита 2-й степени и выше
составляла менее 10 %.
Пока опубликованы результаты только одного
проспективного исследования со ступенчатой эска-
лацией суммарной дозы при крупнофракционной
ДЛТ РПЖ, целью которого было определение мак-
симальной переносимой суммарной очаговой дозы
[37]. В данное исследование было включено 45 па-
циентов с РПЖ низкого и промежуточного риска по
56
распространенной схеме клинического исследования
1-й фазы по поиску максимально переносимой дозы
облучения. Проводился ступенчатый набор в 3 груп-
пы по 15 пациентов, которым проводилось облучение
за 5 сеансов до СОД 45, 47,5 и 50 Гр. При пересчете
для клеток РПЖ с коэффициентом α/β = 1,5 Гр для
эквивалентной СОД при классическом фракцио-
нировании дозы (РОД 2,0 Гр) данные 3-й схемы со-
ответствуют СОД 135, 149 и 164 Гр. Лечение прово-
дилось на линейном ускорителе по методике IMRT/
IGRT, при планировании использовался отступ в 3 мм
для создания объема PTV, перед каждым сеансом об-
лучения положение мишени верифицировалось по
данным совмещения КТ в конусном пучке с данным
КТ-симуляции, при этом в предстательную железу
до КТ-симуляции имплантировались рентгенкон-
трастные метки. Для иммобилизации предстательной
железы во время КТ-симуляции и во время каждого
сеанса облучения использовались раздуваемые эндо-
ректальные баллоны. Все это позволило добиться вы-
сокой точности облучения мишени и минимизировать
объем нормальных тканей, получавших аблативные
дозы. При медиане динамического наблюдения 30,
18 и 12 мес для групп с СОД 45, 47,5 и 50 Гр отмечено
2 случая тяжелых лучевых повреждений 3-й степени
виде лучевого цистита и уретрита у обоих пациентов)
и 4-й степени виде острой лучевой язвы прямой
кишки у одного из этих пациентов) в группах СОД
47,5 и 50 Гр. У одного из этих пациентов вскоре после
проведенного лечения появились признаки острого
кровотечения из прямой кишки, при обследовании
обнаружена острая лучевая язва, потребовавшая на-
ложения колостомы. Этот пациент до облучения и во
время него продолжал принимать иммуносупрессив-
ные препараты (сиролимус и такролимус), так как ра-
нее ему была выполнена трансплантация почки, что,
вероятно, способствовало усилению острой лучевой
реакции со стороны прямой кишки после лечения.
После временной отмены иммуносупрессивной те-
рапии, на фоне гипербарической оксигенации, было
отмечено постепенное заживление лучевой язвы.
Частота ранних и поздних лучевых повреждений 2-й
степени со стороны мочеполовой системы, поддаю-
щихся консервативной терапии, составила 33, 13 и
33 % в группах СОД 45, 47,5 и 50 Гр соответственно.
Недавно Kim D.W. [58] был опубликован подроб-
ный анализ побочных эффектов со стороны прямой
кишки при исследовании по поиску максимальной
переносимой суммарной дозы. При медиане наблю-
дения более 2 лет в группе с наивысшим уровнем
суммарной дозы (50 Гр за 5 сеансов, т.е. с разовой
очаговой дозой 10 Гр) у 6 пациентов (6,6 %) отмечено
развитие тяжелого лучевого ректита 3 степени и позд-
ней лучевой язвы (у 3 пациентов из 6) – осложнений,
потребовавших наложения колостомы у 5 пациентов.
При анализе дозиметрических параметров было уста-
новлено, что тяжелые острые и поздние лучевые по-
вреждения прямой кишки развивались только в груп-
пе с предписанной дозой СОД 50 Гр за 5 фракций и
если объем стенки прямой кишки, получавший 50 Гр,
превышал 3 см
3
. В группах пациентов с предписанной
СОД 45 и 47,5 Гр за 5 фракций за весь период наблю-
дения не было отмечено ни одного случая тяжелых
лучевых повреждений прямой кишки, потребовавших
хирургического вмешательства. Симптомы лучевого
ректита 2 степени (купированные медикаментозным
лечением) отмечены только у одного пациента в груп-
пе СОД 45 Гр и у 9 пациентов в группе СОД 47,5 Гр .
Wiegner E.A. и King C.R. [59] опубликованы ре-
зультаты анализа эректильной функции и качества
жизни у пациентов после КФДЛТ, получивших ле-
чение в рамках проспективного исследования 2-й
фазы в Stanford University. Анализ проводился с ис-
пользованием соответствующего раздела опросни-
ка EPIC-26. Было отмечено постепенное снижение
всех основных показателей как эректильной функ-
ции, так и удовлетворенностью сексуальной жизнью
с течением времени после окончания лечения. К 50
мес наблюдения отмечено снижение показателей от
25 до 50 % от уровня до начала лечения. Пропорция
пациентов, у которых были симптомы эректильной
дисфункции (определенные в исследовании как эрек-
ции, недостаточные для полового акта), увеличилась с
38 % до начала лечения до 71 % к 50 мес наблюдения.
При анализе факторов, связанных с развитием эрек-
тильной дисфункции, было установлено, что только
возраст пациентов как на момент начала лечения,
так и на момент последнего наблюдения, оказывал
значительное влияние на развитие эректильной дис-
функции. У 60 % пациентов младше 70 лет на момент
последнего наблюдения эректильная функция была
сохранена, при этом у пациентов старше 70 лет эрек-
тильная функция была сохранена только в 12 % слу-
чаев. Авторы указывают на трудности оценки влия-
ния проведенного лечения на показатели сексуальной
жизни в исследованной группе пациентов с медианой
возраста 67,5 лет. Обнаруженное ими снижение пока-
зателей и высокая частота эректильной дисфункции
после КФДЛТ могли быть связаны с естественными
причинами старения и сопутствующей патологией
(сахарный диабет, кардиоваскулярные заболевания и
т.д.). Авторы также отмечают, что несмотря на боль-
шое число пациентов с эректильной дисфункцией на
момент последнего наблюдения (66 %) в их исследо-
вании только 25 % мужчин отмечали, что сексуальная
функция представляла для них умеренные или серьез-
ные проблемы.
57
Выводы
Гипофракционная ДЛТ при РПЖ в последнее вре-
мя получила большое распространение. Сокращение
количества сеансов лечения с одновременным увели-
чением дозы за фракцию преследует цель не только
повысить удобство лечения для пациента (сокращение
числа ежедневных визитов в клинику) и оптимизиро-
вать затраты на проведение лечения, но, в первую оче-
редь, достигнуть более высоких показателей контроля
опухоли, учитывая высокую чувствительность РПЖ к
высоким дозам за сеанс лечения. В многочисленных
исследованиях 2-й фазы, завершенных к настоящему
времени, продемонстрировано, что в клиниках с до-
статочно высоким уровнем технического оснащения
крупнофракционное облучение предстательной желе-
зы за 4–5 сеансов позволяет достичь контроля опухо-
ли в 80–90 % случаев, не сопровождается увеличением
частоты тяжелых поздних лучевых повреждений и мо-
жет применяться вне рамок клинических исследова-
ний как альтернатива фракционной лучевой терапии
в режиме классического фракционирования дозы.
Тем не менее, вопрос о суммарной дозе и режиме
фракционирования в целом остается нерешенным, в
частности из-за того, что в основном в исследования
были включены пациенты из групп низкого и про-
межуточного риска, у которых и при классическом
фракционировании дозы отмечаются высокие по-
казатели контроля опухоли. Дальнейшая эскалация
суммарной дозы до СОД 40–45 Гр за 5 сеансов, по-
видимому, должна улучшить контроль опухоли пре-
жде всего у пациентов с неблагоприятными прогно-
стическими признаками (высокий показатель Gleason
score и высокий уровень ПСА до начала лечения). При
крупнофракционной ДЛТ до СОД 36,25–37,5 Гр за
5 сеансов побочные эффекты 1–2-й степени со сторо-
ны мочеполовой системы встречаются до 30 %, со сто-
роны прямой кишки – до 15 %, а серьезные побочные
эффекты 3-й степени и выше в единичных случаях (до
3–5 %), что в целом сопоставимо с частотой побочных
эффектов при обычной фракционной или умеренно
гипофракционной ДЛТ.
Очевидно, что увеличение суммарной дозы до
40–45 Гр за 5 сеансов может значительно повысить
частоту тяжелых поздних лучевых повреждений.
Разработанные в последнее время специальные си-
стемы иммобилизации предстательной железы, такие,
как эндоректальные баллоны и «спейсеры», помогают
в значительной степени снизить высокие дозы на пе-
реднюю стенку прямой кишки, что делает возможной
эскалацию суммарной дозы при КФДЛТ. Применение
таких систем в настоящее время является предметом
активных исследований в нескольких клинических
центрах. Кроме того, в нескольких текущих рандо-
мизированных исследованиях 3-й фазы проводит-
ся сравнение крупнофракционной ДЛТ и режимов
классического фракционирования дозы. Тем не ме-
нее, по мнению экспертов национальной онкологи-
ческой сети США (NCCN) по лечению РПЖ, методи-
ка крупнофракционной ДЛТ может рассматриваться
как альтернативный метод режимам конвенциального
фракционирования дозы в клиниках с соответствую-
щим уровнем технического оснащения, подготовки
кадров и клиническим опытом применения данной
технологии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Таринский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные ново-
образования в России в 2012 году (заболеваемость и
смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»
Минздрава России. 2014. 250 с.
2.
D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Bio-
chemical outcome after radical prostatectomy or external
beam radiation therapy for patients with clinically localized
prostate carcinoma in the prostate specific antigen era //
Cancer. 2002. Vol. 95. № 2. P. 281–286.
3. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Pre-
treatment nomogram for prostate-specific antigen recur-
rence after radical prostatectomy or external-beam radiation
therapy for clinically localized prostate cancer // J. Clin. On-
col. 1999. Vol. 17. № 1. P. 168–172.
4. D’Amico A.V. Prostate cancer: where we have been. where we
are. and where we are going // Semin Radiat. Oncol. 2013.
Vol. 23. № 3. P. 155–156.
5. Peeters S.T., Heemsbergen W.D., Koper P.C. et al. Dose–re-
sponse in radiotherapy for localized prostate cancer: results
of the Dutch multicenter randomized phase III trial compar-
ing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy // J. Clin. Oncol. 2006.
Vol. 24. № 13. P. 1990–1996.
6. Pollack A., Zagars G.K., Starkschall G. et al. Prostate cancer
radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase
III randomized trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2002. Vol. 53. № 5. P. 1097–1105.
7. Zietman A.L., DeSilvio M.L., Slater J.D. et al. Comparison
of conventional-dose vs high-dose conformal radiation ther-
apy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a
randomized controlled trial // JAMA. 2005. Vol. 294. 10.
P. 1233–1239.
8. Spratt D.E., Pei X., Yamada J. et al. Long-term survival and
toxicity in patients treated with high-dose intensity modu-
lated radiation therapy for localized prostate cancer // Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013. Vol. 85. № 3. P. 686–692.
9. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Алексеев Б.Я., Гришина
Ю.А. Методика и результаты лучевой терапии рака
предстательной железы // Росс. онкол. журнал. 2006.
№ 6. P. 9–13.
10. Бойко А.В., Черниченко А.В., Дарьялова С.Л., Ме-
щерякова И.А., Тер-Арутюнянц С.А. Нетрадиционное
фракционирование дозы // В сб. «Материалы V Россий-
ской онкологической конференции». 2001.
58
11. Черниченко А.В., Бойко А.В., Морозова СВ. и соавт.
Терморадиотерапия рака предстательной железы //
Росс. онкол. журнал. 2009. № 3. P. 9–12.
12. Miles E.F., Lee W.R. Hypofractionation for prostate can-
cer: a critical review // Semin. Radiat. Oncol. 2008. 18. № 1.
P. 41–47.
13. Brenner D.J., Hall E.J. Fractionation and protraction for
radiotherapy of prostate carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 1999. Vol. 43. № 5. P. 1095–1101.
14. Vogelius I.R., Bentzen S.M. Meta-analysis of the alpha/
beta ratio for prostate cancer in the presence of an overall
time factor: bad news. good news. or no news? // Int. J. Ra-
diat. Oncol. Biol. Phys. 2013. Vol. 85. № 1. P. 89–94.
15. Fowler J.F., Toma-Dasu I., Dasu A. Is the alpha/beta ratio
for prostate tumours really low and does it vary with the level
of risk at diagnosis? // Anticancer Res. 2013. Vol. 33. 3.
P. 1009–1011.
16. Tree A.C., Khoo V.S., van As N.J. et al. Is biochemical
relapse-free survival after profoundly hypofractionated ra-
diotherapy consistent with current radiobiological mod-
els? // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2014. Vol. 26. 4.
P. 216–229.
17. Kupelian P.A., Willoughby T.R., Reddy C.A. et al. Hypof-
ractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5
Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland
Clinic experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007.
Vol. 68. № 5. P. 1424–1430.
18. Yeoh E.E., Botten R.J., Butters J. et al. Hypofractionated
versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate
carcinoma: final results of phase III randomized trial // Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 81. 5. P. 1271–
1278.
19. Dearnaley D., Syndikus I., Sumo G. et al. Conventional
versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radi-
otherapy for prostate cancer: preliminary safety results from
the CHHiP randomised controlled trial // Lancet Oncol.
2012. Vol. 13. № 1. P. 43–54.
20. Arcangeli G., Saracino B., Gomellini S. et al. A prospec-
tive phase III randomized trial of hypofractionation versus
conventional fractionation in patients with high-risk prostate
cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. Vol. 78.
№ 1. P. 11–18.
21. Arcangeli S., Strigari L., Gomellini S. et al. Updated results
and patterns of failure in a randomized hypofractionation
trial for high-risk prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 2012. Vol. 84. № 5. P. 1172–1178.
22. Arcangeli G., Fowler J., Gomellini S. et al. Acute and late
toxicity in a randomized trial of conventional versus hypo-
fractionated three-dimensional conformal radiotherapy for
prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol.
79. № 4. P. 1013–1021.
23. Arcangeli S., Scorsetti M., Alongi F. Will SBRT replace
conventional radiotherapy in patients with low-intermediate
risk prostate cancer? A review // Crit Rev Oncol Hematol.
2012. Vol. 84. № 1. P. 101–108.
24. Buyyounouski M.K., Price R.A., Jr., Harris E.E. et al.
Stereotactic body radiotherapy for primary management of
early-stage. low- to intermediate-risk prostate cancer: report
of the American Society for Therapeutic Radiology and On-
cology Emerging Technology Committee // Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 2010. Vol. 76. № 5. P. 1297–1304.
25. Ishiyama H., Teh B.S., Lo S.S. et al. Stereotactic body ra-
diation therapy for prostate cancer // Future Oncol. 2011.
Vol. 7. № 9. P. 1077–1086.
26. Fuks Z., Kolesnick R. Engaging the vascular component
of the tumor response // Cancer Cell. 2005. Vol. 8. 2.
P. 89–91.
27. Collins C.D., Lloyd-Davies R.W., Swan A.V. Radical exter-
nal beam radiotherapy for localised carcinoma of the prostate
using a hypofractionation technique // Clin. Oncol. (R. Coll.
Radiol.). 1991. Vol. 3. № 3. P. 127–132.
28. Martinez A.A., Demanes J., Vargas C. et al. High-dose-rate
prostate brachytherapy: an excellent accelerated-hypofrac-
tionated treatment for favorable prostate cancer // Amer. J.
Clin. Oncol. 2010. Vol. 33. № 5. P. 481–488.
29. King C.R., Lehmann J., Adler J.R. et al. CyberKnife radio-
therapy for localized prostate cancer: rationale and technical
feasibility // Technol. Cancer Res. Treat. 2003. Vol. 2. № 1.
P. 25–30.
30. Fuller D.B., Naitoh J., Lee C. et al. Virtual HDR Cy-
berKnife treatment for localized prostatic carcinoma: dosim-
etry comparison with HDR brachytherapy and preliminary
clinical observations // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2008. Vol. 70. № 5. P. 1588–1597.
31. King C.R., Brooks J.D., Gill H. et al. Stereotactic body
radiotherapy for localized prostate cancer: interim results of
a prospective phase II clinical trial // Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 2009. Vol. 73. № 4. P. 1043–1048.
32. King C.R., Brooks J.D., Gill H. et al. Long-term outcomes
from a prospective trial of stereotactic body radiotherapy for
low-risk prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2012. Vol. 82. № 2. P. 877–882.
33. Katz A.J., Santoro M., Diblasio F. et al. Stereotactic body
radiotherapy for localized prostate cancer: disease control
and quality of life at 6 years // Radiat. Oncol. 2013. Vol. 8.
№ 1. P. 1-8.
34. King C .R., Freeman D., Kaplan I. et al. Stereotactic body
radiotherapy for localized prostate cancer: pooled analysis
from a multi-institutional consortium of prospective phase II
trials // Radiother. Oncol. 2013. Vol. 109. № 2. P. 217–221.
35. Madsen B.L., Hsi R.A., Pham H.T. et al. Stereotactic hypo-
fractionated accurate radiotherapy of the prostate (SHARP).
33.5 Gy in five fractions for localized disease: first clinical
trial results // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. Vol. 67.
№ 4. P. 1099–1105.
36. Friedland J.L., Freeman D.E., Masterson-McGary M.E.
et al. Stereotactic body radiotherapy: an emerging treatment
59
approach for localized prostate cancer // Technol. Cancer
Res. Treat. 2009. Vol. 8. № 5. P. 387–392.
37. Boike T.P., Lotan Y., Cho L.C. et al. Phase I dose-esca-
lation study of stereotactic body radiation therapy for low-
and intermediate-risk prostate cancer // J. Clin. Oncol. 2011.
Vol. 29. № 15. P. 2020–2026.
38. Kang J.K., Cho C.K., Choi C.W. et al. Image-guided ste-
reotactic body radiation therapy for localized prostate cancer
// Tumori. 2011. Vol. 97. № 1. P. 43–48.
39. McBride S.M., Wong D.S., Dombrowski J.J. et al. Hy-
pofractionated stereotactic body radiotherapy in low-risk
prostate adenocarcinoma: preliminary results of a multi-in-
stitutional phase 1 feasibility trial // Cancer. 2012. Vol. 118.
№ 15. P. 3681–3690.
40. Bolzicco G., Favretto M.S., Satariano N. et al. A single-
center study of 100 consecutive patients with localized pros-
tate cancer treated with stereotactic body radiotherapy //
BMC Urol. 2013. Vol. 13. № 1. P. 1–8.
41. Chen L.N., Suy S., Uhm S. et al. Stereotactic body radia-
tion therapy (SBRT) for clinically localized prostate cancer:
the Georgetown University experience // Radiat. Oncol.
2013. Vol. 8. № 1. P. 1–10.
42. Aluwini S., van Rooij P., Hoogeman M. et al. Stereotactic
body radiotherapy with a focal boost to the MRI-visible tu-
mor as monotherapy for low- and intermediate-risk prostate
cancer: early results // Radiat. Oncol. 2013. Vol. 8. 1.
P. 1–7.
43. Oliai C., Lanciano R., Sprandio B. et al. Stereotactic body
radiation therapy for the primary treatment of localized pros-
tate cancer // J. Radiat. Oncol. 2013. Vol. 2. № 1. P. 63–70.
44. Loblaw A., Cheung P., D’Alimonte L. et al. Prostate stereo-
tactic ablative body radiotherapy using a standard linear ac-
celerator: toxicity. biochemical. and pathological outcomes
// Radiother. Oncol. 2013. Vol. 107. № 2. P. 153–158.
45. Tree A., Aluwini S., Bryant H. et al. Successful Patient Ac-
ceptance of Randomization Within the Pace Study (Prostate
Advances in Comparative Evidence) // Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 2013. Vol. 87. № 2. P. S365.
46. Mohler J.L., Kantoff P.W., Armstrong A.J. et al. Prostate
cancer. version 2.2014 // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014.
Vol. 12. № 5. P. 686–718.
47. Greco C. Extreme hypofractionated image-guided ra-
diotherapy for prostate cancer // EMJ Oncol. 2013. 1.
P. 48–55.
48. Mok G., Benz E., Vallee J.P. et al. Optimization of radiation
therapy techniques for prostate cancer with prostate-rectum
spacers: a systematic review // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 2014. Vol. 90. № 2. P. 278–288.
49. Sumila M., Mack A., Schneider U. et al. Long-term intra-
fractional motion of the prostate using hydrogel spacer during
Cyberknife(R) treatment for prostate cancer a case report //
Radiat. Oncol. 2014. Vol. 9. № 1. P. 1–6.
50. Chapet O., Udrescu C., Tanguy R. et al. Dosimetric
implications of an injection of hyaluronic acid for preserving
the rectal wall in prostate stereotactic body radiation therapy
// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014. Vol. 88. 2.
P. 425–432.
51. Wei J.T., Dunn R.L., Litwin M.S. et al. Development and
validation of the expanded prostate cancer index compos-
ite (EPIC) for comprehensive assessment of health-related
quality of life in men with prostate cancer // Urology. 2000.
Vol. 56. № 6. P. 899–905.
52. Szymanski K.M., Wei J.T., Dunn R.L. et al. Development
and validation of an abbreviated version of the expanded pros-
tate cancer index composite instrument for measuring health-
related quality of life among prostate cancer survivors // Urol-
ogy. 2010. Vol. 76. № 5. P. 1245–1250.
53. King C.R., Collins S., Fuller D. et al. Health-related qual-
ity of life after stereotactic body radiation therapy for local-
ized prostate cancer: results from a multi-institutional con-
sortium of prospective trials // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 2013. Vol. 87. № 5. P. 939–945.
54. Arscott W.T., Chen L.N., Wilson N. et al. Obstructive void-
ing symptoms following stereotactic body radiation therapy
for prostate cancer // Radiat. Oncol. 2014. Vol. 9. 1.
P. 163–172.
55. Woo J.A., Chen L.N., Bhagat A. et al. Clinical character-
istics and management of late urinary symptom flare follow-
ing stereotactic body radiation therapy for prostate cancer //
Fronties in Oncol. 2014. Vol. 4. № 1. P. 1–10.
56. Chen L.N., Suy S., Wang H. et al. Patient-reported urinary
incontinence following stereotactic body radiation therapy
(SBRT) for clinically localized prostate cancer // Radiat.
Oncol. 2014. Vol. 9. № 1. P. 1–9.
57. Sood S., Ju A.W., Wang H. et al. Rectal endoscopy find-
ings following stereotactic body radiation therapy for clini-
cally localized prostate cancer // Radiat. Oncol. 2013. Vol.
8. № 1. P. 1–6.
58. Kim D.W., Cho L.C., Straka C. et al. Predictors of rectal
tolerance observed in a dose-escalated phase 1–2 trial of ste-
reotactic body radiation therapy for prostate cancer // Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014. Vol. 89. № 3. P. 509–517.
59. Wiegner E.A., King C.R. Sexual function after stereotactic
body radiotherapy for prostate cancer: results of a prospective
clinical trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. Vol.
78. № 2. P. 442–448.
Поступила: 12.01.2015
Принята к публикации: 14.12.2015