5
Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2016, Том 61, № 2
Памяти профессора
Самуила Петровича Ярмоненко (1920–2011)
Введение
Раннее, в 1990–1991 гг., диагностирование в
Белоруссии первых детских раков щитовидной желе-
зы (ЩЖ) после аварии на Чернобыльской атомной
электростанции (ЧАЭС) [1] привело сначала как к ут-
верждениям об инициации эпидемии таких опухолей
после инцидента [1]
1
, так и к абсолютизации эффек-
та скрининга и отрицанию лучевой атрибутивности
этих раков ЩЖ вообще (см. в [3]). До этого времени
величина латентного периода, показанная в основ-
ных исследованиях, имела более высокие значения
объединенном анализе данных [4] максимум частоты
1
“…it was postulated that ‘these thyroid cancers might represent
the beginning of an epidemic’ ” [2].
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.Бур-
на зяна ФМБА России, Москва. E-mail: govorilga@inbox.ru
A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA,
Moscow, Russia. E-mail: govorilga@inbox.ru
РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ RADIATION BIOLOGY
А.Н. Котеров, Л.Н. Ушенкова, А.П. Бирюков, А.С. Самойлов
ЧАСТОТА ГЕННЫХ ПЕРЕСТРОЕК
RET/PTC
В ПАПИЛЛЯРНЫХ
КАРЦИНОМАХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СТРАНАХ
МИРА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВРЕМЕНИ ПОСЛЕ АВАРИИ
НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АТОМНОЙ ЭЛЕКТРОСТАНЦИИ (POOLED-
АНАЛИЗ)
A.N. Koterov, L.N. Ushenkova, A.P. Biryukov, A.S. Samoilov
RET/PTC
Gene Rearrangements Frequency in Papillary Thyroid Carcinoma
Worldwide Depending on Time after Chernobyl Nuclear Power Plant
Accident (Pooled-Analysis)
РЕФЕРАТ ABSTRACT
На основе объединенного анализа (pooled-анализа) первич-
ных данных из сформированной базы молекулярно-эпидемио-
логических источников по частоте генных перестроек RET/PTC
в папиллярных карциномах щитовидной железы, развившихся
спонтанно и после аварии на Чернобыльской атомной электро-
станции (ЧАЭС), были продемонстрированы спадающие хро-
нологические тренды для показателей RET/PTC1, RET/PTC3 и
RET/PTC суммарно для когорт из Европы, США + Канады и
стран Азиатско-Тихоокеанского региона. Указанный тренд для
RET/PTC3 и RET/PTC суммарно был аналогичен обнаруженно-
му и для карцином чернобыльской этиологии (Белоруссия, Рос-
сия и Украина), хотя для уровня RET/PTC1 в этом случае види-
мая временная зависимость отсутствовала. Выявленный тренд
не мог быть обусловлен ни хронологическими изменениями в
степени дифференцировки карцином, ни фактором различного
возраста опухоленосителей.
В связи с невозможностью объяснить радиационным фак-
тором аварии на ЧАЭС обнаруженные хронологические измене-
ния частоты RET/PTC в карциномах разных континентов и ре-
гионов, сделан вывод о преобладающем вкладе «человеческого
фактора», связанного со «сверхоценкой» и «сверхдиагностикой»
ранних форм опухолей щитовидной железы в связи с тревогой
после чернобыльского инцидента. По-видимому, эти факто-
ры, плюс инструментальное улучшение на тот период, вкупе с
«агрессивной хирургией», имели место по всему миру. В резуль-
тате всюду выявлялись более ранние формы оккультных карци-
ном и микрокарцином, частота RET/PTC в которых выше, чем в
обычных опухолях. С отдалением времени обследования от года
аварии на ЧАЭС частоты выявления названных субъективных
факторов уменьшалась.
Results of pooled-analysis of primary data in the database
formed from molecular epidemiological sources on RET/PTC gene
rearrangements frequency in papillary thyroid carcinoma developed
spontaneously and after Chernobyl nuclear power plant accident
showed declined chronological trends for RET/PTC1, RET/PTC3 and
RET/PTC after the incident separately for cohorts from Europe, USA
+ Canada and the Asia-Pacific region have been demonstrated. The
above trend for RET/PTC3 and RET/PTC in total was similar to trends
observed in carcinomas of Chernobyl etiology (Belarus, Russia and
Ukraine), although there was no apparent time dependence for RET/
PTC1 level in this case. Observed trends could not be connected to any
chronological changes in the degree of carcinoma differentiation or
age factor for tumor.
As chronological changes of RET/PTC frequency in carcinomas
in different continents and regions can not be explained by the
radiation factor of the Chernobyl accident, it was concluded about
the predominant contribution of the ‘human factor’ associated with
‘overestimation’ and “overdiagnosis’ of early forms of thyroid tumors
in connection with increased vigilance after the Chernobyl accident.
Apparently, these factors, along with improvement of instrumental
methods at that time, coupled with the ‘aggressive surgery’, took
place worldwide resulting in detection of early forms of the occult
carcinomas and microcarcinomas. The frequency of RET/PTC in such
tumors is higher than in conventional tumors. The frequence of these
subjective factors is likely to decrease with time from the date of the
Chernobyl accident.
Ключевые слова: объединенный (pooled) анализ, генные перестрой-
ки RET/PTC, щитовидная железа, папиллярная карцинома, завы-
шенные оценки, время после чернобыльской аварии
Key words: pooled-analysis, RET/PTC gene rearrangements, papillary
thyroid carcinoma, the time after the Chernobyl accident, overestimation
6
злокачественных новообразований ЩЖ составлял
15–19 лет после облучения). Но дальнейшее диа-
гностирование все новых случаев рака ЩЖ у детей,
которые являлись резидентами загрязненных терри-
торий (Белоруссия, затем Украина и Россия [2, 3]),
устранило сомнение в возможности их радиационной
атрибутивности. Этот вывод в целом не подвергается
сомнению международными организациями [2, 5–7].
Но остается вопрос о величине этой атрибутивности,
поскольку часть раков ЩЖ может быть объяснена не
облучением, а иными причинами. Неопределенности
при оценке риска радиогенных опухолей [8] конкрет-
но для раков ЩЖ после аварии на ЧАЭС могут быть
обусловлены следующим комплексом факторов.
а) Помимо низкого уровня базальной частоты дет-
ских раков ЩЖ в целом [5, 9], в республиках СССР
до аварии на ЧАЭС имелись трудности с оценкой
соответствующих величин. Неопределенности объ-
яснялись тем, что в графе статистической отчетности
рак ЩЖ входил в раздел «прочие солидные опухоли»
[5, 10]). Таким образом, частота раков ЩЖ до аварии
осталась неизвестной, а использование данных для
иных стран было ограничено влиянием этно-фактора,
о чем свидетельствуют специальные сравнительные
исследования [2, 11, 12].
б) При попытках выявить зависимость «доза–
эффект» имелись неопределенности в дозиметрии
как внутреннего (за счет изотопов радиойода), так и
внешнего облучения для загрязненных регионов [2, 5,
10, 13–15]. В этом плане был возможен также эффект
«субъективного уклона запоминания» (recall bias) при
опросах о частоте употребления после аварии моло-
ка, загрязненного радиойодом, местных продуктов и
т.п. [5].
в) Применение новых методов диагностики рака
ЩЖ совпало с периодом после аварии на ЧАЭС. С по-
мощью УЗИ и тонкоигольной биопсии стало возмож-
ным обнаружение опухолей малого размера, т.е. ми-
крокарцином и оккультных карцином, которые ранее
не могли быть детектированы [2, 3, 5, 16–18]. В ре-
зультате регистрировались более ранние формы рака
ЩЖ, чем до инцидента [2, 3, 6]. Эта закономерность
касается не только аварии на ЧАЭС. К примеру, уве-
личивающуюся в последние десятилетия частоту рака
ЩЖ в Швейцарии [19] и других странах [4, 20] так-
же связывают с указанным фактором. Для наиболее
загрязненных регионов Белоруссии и Украины вне-
дрение новых методов диагностики привело к увели-
чению регистрации частоты рака ЩЖ в 1988–1999 гг.
с фактором 3, а для остальных регионов Украины с
фактором 2 [5, 16, 21].
г) Показаны также неопределенности в точной ди-
агностике рака ЩЖ. С 1974 по 1988 гг. ВОЗ изменила
гистологические критерии рака ЩЖ, в результате чего
опухоли, относимые ранее к фолликулярным, стали
диагностироваться как папиллярные качестве об-
зора см. [19]). Можно отметить также упомянутый в
[18] со ссылкой на ведущего детского онколога России
факт недостатка в то время квалифицированных он-
кологов педиатрического профиля. Как отмечается в
[3], «практически все узловые новообразования ЩЖ
у детей независимо от их размеров рассматривались в
то время как потенциально злокачественные новооб-
разования» (систематическая ошибка обращаемости
(или установления) – ascertainment bias [16]).
д) Была возможна также и систематическая ошиб-
ка исследования (investigation bias) в связи с более ча-
стым и углубленным обследованием индивидуумов из
загрязненных регионов и/или с подозрениями на ра-
диационное воздействие [16]. Такой уклон имел место
как для резидентов территорий, пострадавших после
аварии на ЧАЭС [5, 18, 22, 23], так и для ликвидаторов
[2, 5, 22]. Равным образом, при обследовании лиц из
пострадавших регионов на нетиреоидные причины,
медицинские работники могли параллельно по своей
инициативе обследовать этим лицам и ЩЖ (систе-
матическая диагностическая ошибка подозрения –
diagnostic suspicion bias) [5].
е) Широко известен эффект скрининга, который
особо отчетливо выявляется для рака ЩЖ. Так, в [4,
24] этим фактором объяснили семикратное увели-
чение частоты рака ЩЖ для облученной когорты из
США. Известны и другие подобные примеры [25].
Скрининг выявляет бессимптомные новообразова-
ния и, как следствие, резкое увеличение статистики
рака ЩЖ приводит как бы к сокращению латентного
периода. Косвенно об этом свидетельствует низкая
смертность оперированных пациентов (0,3–0,6 %) [2].
С другой стороны, в [22, 26] было продемонстриро-
вано, что эффект скрининга проявляется только при
относительно краткосрочных исследованиях частоты
рака ЩЖ (3–5 лет; фактор 1,4–1,9), в то время как
при долгосрочном наблюдении этот феномен сходит
на нет. В зависимости от возможной модели сцена-
рия воздействия, в [27] величина эффекта скрининга
для пострадавших после аварии на ЧАЭС территорий
Украины оценена в 1,0 и 2,5. Согласно НКДАР [2],
сами по себе международные скрининговые програм-
мы на загрязненных после аварии на ЧАЭС террито-
риях не внесли значительного вклада в увеличение
частоты рака ЩЖ, но сопутствующие им факторы
(более совершенная диагностика и различные субъ-
ективные уклоны) могли оказать влияние.
ж) Как результат действия перечисленных факто-
ров могла иметь место результирующая завышенная
оценка (overestimation) эффекта за счет «сверхдиагно-
стики» (overdiagnosis). Данный феномен был характе-
рен не только для опухолей чернобыльской этиоло-
гии [18, 23], но и, например, для перманентного роста
частоты рака ЩЖ в США, не сопровождающегося,
притом, увеличением смертности [28]. Суть феномена
заключается в выявлении все большего числа субкли-
нических форм оккультных карцином [28].
7
з) Сверхоценка могла приводить к «агрессивной
хирургии» 1990-х гг., в результате которой почти все
узловые новообразования в ЩЖ у детей из постра-
давших регионов рассматривались как потенциально
злокачественные и удалялись [3, 18]. Как отмечается в
[3], «не случайно появилось тогда выражение «агрес-
сивность хирургов». Агрессивность хирургов также
способствовала якобы сокращению минимального
срока латентного периода».
и) Для ситуации конкретно с территориями быв-
шего СССР нельзя забывать также и о факторе йододе-
фицита, который мог приводить к увеличению риска
рака ЩЖ за счет относительно более высокой дозы
на этот орган [2, 5, 6, 29, 30]. Известны факты йододе-
фицита и зобной эндемии для пострадавших регионов
Белоруссии [31], Украины [32] и России [33].
Поиск новых фактов, даже косвенного характера,
которые могут пролить свет на степень радиационной
атрибутивности детских раков ЩЖ после аварии на
ЧАЭС, продолжает оставаться актуальным в настоя-
щее время также потому, что дозы индукции для этих
новообразований являются, вероятно, наименьшими
среди прочих солидных опухолей [2, 4, 35–38]. Целью
представленного исследования является поиск таких
фактов в области молекулярной эпидемиологии рака
ЩЖ после инцидента на ЧАЭС. Наш анализ посвя-
щен оценке частоты генных перестроек RET/PTC
2
в
папиллярных карциномах ЩЖ спонтанной и радио-
генной этиологии для контингентов различных кон-
тинентов мира в зависимости от времени после аварии
на ЧАЭС.
Отдельные исследования сходного плана, в кото-
рых был выявлен тренд снижения частоты RET/PTC
при увеличении времени после аварии на ЧАЭС, были
проведены ранее другими авторами [45–47] (известны
также соответствующие попытки анализа опублико-
ванных данных [48–51]). Но эти исследования носили
локальный характер, а в некоторых случаях сомни-
тельна трактовка результатов [45, 46]
3
. В то же время,
и для пострадавших от атомных бомбардировок было
2
Генные перестройки RET/PTC формируются в результате
образования, вследствие хромосомных инверсий и транслока-
ций, химерных конструкций между тирозинкиназным доме-
ном гена RET и участками различных генов-доноров. В резуль-
тате возникают структурно измененные формы протоонкогена
RET, экспрессия которых приводит к гиперпродукции RET/
PTC-онкобелков, обладающих постоянной тирозин-фосфори-
лирующей активностью. Последнее, как полагают, играет роль
в формировании папиллярной карциномы ЩЖ. Ранее для
RET/PTC предполагалась роль молекулярного маркера радио-
генных опухолей ЩЖ, но многие данные продемонстрировали
неоднозначность этой ситуации [5, 39–44]. RET/PTC являют-
ся, вероятно, наиболее изученными генными и/или хромосом-
ными изменениями в опухолях ЩЖ (более 200 публикаций по
молекулярной эпидемиологии на середину 2015 г. [44]).
3
Авторы исследовали не частоту RET/PTC в карциномах
резидентов различных регионов, пострадавших после аварии
на ЧАЭС, а, по сути, частоту самих карцином в регионах.
показано уменьшение частоты RET/PTC в карциномах
в зависимости от времени после облучения [52, 53].
Аналогичные тренды для частоты RET/PTC в опу-
холях ЩЖ за последние десятилетия были продемон-
стрированы для Италии [54, 55] и США [56], т.е. для
стран, в слабой степени затронутых чернобыльскими
выбросами [57]. Хотя в первом источнике авторы свя-
зали феномен именно с аварией на ЧАЭС [54], а во
втором источнике эффект был объяснен уменьшени-
ем в США уровня доз медицинского облучения от де-
сятилетия к десятилетию [56]
4
, эти объяснения не мо-
гут считаться удовлетворительными (см. также ниже).
В результате, причины падения в период после
аварии на ЧАЭС частоты RET/PTC параллельным
увеличением частоты мутации гена BRAF [43, 54–56])
в папиллярных карциномах ЩЖ остаются не ясными,
и, главное, непонятно, насколько связан этот тренд
с объективными, а не с субъективными факторами.
Известно, что в оккультных карциномах и в микро-
карциномах частота RET/PTC выше, чем в зрелых опу-
холях [59–62], в связи с чем можно упомянуть рассмо-
тренную выше возможность «агрессивной хирургии»,
приводившей к удалению более ранних форм карци-
ном [3, 18]. Поскольку такое явление в первую очередь
должно было происходить в наиболее загрязненных
после чернобыльской аварии регионах, то представ-
лялось целесообразным провести сравнение хроно-
логической динамики изменений частоты RET/PTC в
карциномах для различных регионов мира, в разной
степени пострадавших в результате инцидента.
Материалы и методы
«База данных» по молекулярной эпидемиологии
RET/PTC и исследуемые показатели
Характеристика сформированной базы источни-
ков (базы данных) по молекулярной эпидемиологии
RET/PTC в спонтанных и радиогенных карциномах
ЩЖ опубликована нами в [63]. На конец 2014 г. база
содержала, по-видимому, порядка 100 % всех возмож-
ных публикаций по теме (197 работ
5
), будучи на более
чем 90 % представлена оригиналами статей. Сбор ма-
териала охватил период более года.
Для pooled-анализа
6
ранее [63] и здесь включались
исследования только папиллярных карцином ЩЖ, т.е.
4
Это предположение является спорным, поскольку изве-
стен факт неуклонного повышения интенсивности медицин-
ского облучения во всех развитых странах [58] том числе
накопленных ежегодных доз: рисунки VIII, IX, табл. 7 и т.д. в
[58]).
5
К середине 2015 г. прибавились только единичные соот-
ветствующие источники.
6
Применительно к pooled analysis (подробнее см. ниже)
русскоязычный термин отсутствует; переводить это понятие
как «объединенный анализ» не кажется правильным в силу
отсутствия специфичности термина (см. в [63]). Поэтому
нами как ранее [63], так и здесь используется конструкция
«pooled-анализ».
8
формы рака ЩЖ, в наибольшей степени связываемой
с облучением [40–43, 63, 64], и работы с определени-
ем RET/PTC преимущественно методом полимераз-
но-цепной реакции в различных модификациях [63].
Как и в предыдущей нашей работе [63], в качестве
показателей были выбраны частоты двух основных
типов перестроек (RET/PTC1 и RET/PTC3), а также
частота RET/PTC всех исследованных в конкретной
анализируемой работе типов суммарно. При учете
карцином с множественными перестройками в каче-
стве параметра RET/PTC суммарно учитывали частоту
опухолей с перестройками на весь пул карцином в ко-
горте, а не частоту перестроек на весь пул карцином
(обоснование см. в [63]
7
).
Для анализа из базы источников извлекались сле-
дующие показатели входящих в нее работ: выходные
данные статьи с годом ее издания, географический
регион обследуемого контингента, средний/медиан-
ный возраст когорты (либо ее возрастной диапазон)
8
,
число изученных карцином и количество выявленных
RET/PTC1, RET/PTC3 и RET/PTC суммарно для рас-
чета частоты этих показателей.
Характеристика pooled-анализа данных
В настоящем исследовании профеден специфиче-
ский объединяющий анализ данных из совокупности
источников – pooled-анализ, который имеет отличия
от обычного мета-анализа. Мета-анализ представляет
собой суммирование, с учетом особых подходов вклю-
чения и взвешивания источников, а затем статистиче-
скую обработку конечных результатов отдельных ис-
следований, в то время как pooled-анализ оперирует
совокупностью первичных данных из каждой работы
(подробнее см. в руководствах [65–67]). В обоих слу-
чаях перед выбором суммирующей статистической
модели проводится определение степени гетерогенно-
сти вариационного ряда. В зависимости от последнего
показателя возможно объединение данных в рамках
двух моделей, а именно: с фиксированными эффек-
тами (Fixed effect model) и со случайными эффектами
(Random effect model) [65–67]. Иногда используется
модель simple pooling data, т.е. расчет частоты показа-
теля просто по пропорции [68].
В некоторых случаях pooled-анализ, как и мета-
анализ, предусматривает первоначальное взвешива-
ние источников перед объединением показателей.
К примеру, в [4] взвешивание проводили в соответ-
ствии с обратной величиной дисперсии. В других
случаях эта процедура не проводилась примеру, в
7
Кратко: есть вероятность, что множественные пере-
стройки в рамках единой опухоли могут быть взаимосвязаны
вследствие внешних или внутренних причин: нехватки анти-
оксидантов, нестабильности генома, генетически обусловлен-
ных дефектов в репарации ДНК и пр. [63].
8
При наличии в публикации таких сведений или возмож-
ности их получить из первичных данных.
масштабном общемировом исследовании частоты
аберраций хромосом путем pooled-анализа [69]).
Использованная нами программа для мета-анали-
за (см. ниже) позволяла взвешивать варианты в соот-
ветствии в необходимых случаях автоматически.
Статистический анализ данных и представление
результатов
Использованный подход включал объединение
первичных данных из отдельных публикаций, сгруп-
пированных хронологически по пятилеткам после
аварии на ЧАЭС, исходя из года издания статьи
9
.
Каждая группа данных
10
на тот или иной пятилетний
период проверялась на гетерогенность. В случае не-
гомогенности для расчета использовалась модель со
случайными, а в случае гомогенности с фиксиро-
ванными эффектами
11
. Для некоторых временных то-
чек имелось только по одной работе (указано ниже).
В этих случаях расчет проводили по модели простой
пропорции [63, 68].
Расчеты пропорций, т.е. частоты RET/PTC в рамках
названных выше статистических моделей, 95 %-х ДИ,
оценка значимости различия частот по критерию χ
2
Пирсона, а также исследование гетерогенности страт
по тесту χ
2
на основе индекса H и критерия I
2
[70],
проводили с использованием программы WINPEPI
(J.H. Abramson, version 11.39).
Тест на линейный тренд Кохрейн–Армитажа
(Cochran–Armitage test for p-trend) осуществляли с по-
мощью программы XLSTAT (version 2015.3.01.19349).
Анализ данных методом регрессии, а также рас-
чет коэффициентов корреляции и их статистической
значимости выполняли с использованием программы
Statistica (version 10). С помощью этой программы осу-
ществляли и построение графиков.
Конфликт интересов и возможность
субъективных уклонов
Конфликт интересов и субъективные предпосыл-
ки отсутствовали. Работа проведена в рамках более
широкой бюджетной темы и не поддерживалась ни-
какими иными источниками финансирования. Цель
работы является только попутной и потому тенден-
циозные смещения и уклоны, с нашей точки зрения,
отсутствуют.
9
Деление совокупности наблюдений карцином по пяти-
леткам здесь и далее отчасти условно, поскольку в некоторых
работах авторы могли изучать хранившиеся в замороженном
виде опухоли более ранних периодов. Но в большинстве пу-
бликаций это не было указано, поэтому мы исходили из года
самой публикации.
10
Состоящая из показателя частоты RET/PTC и соответ-
ствующих для него 95 %-х доверительных интервалов (ДИ) по
каждой работе; способ расчета ниже.
11
Гомогенность была обнаружена только для самых малых
выборок.
9
Результаты и обсуждение
Динамика изменений частоты RET/PTC
в папиллярных карциномах ЩЖ чернобыльских
когорт в зависимости от срока после аварии
на ЧАЭС
Информацию о соответствующих проанализиро-
ванных источниках можно найти в нашей предыду-
щей работе [63]. Выборка на начало 2015 г. включала
30 исследований, в большинстве посвященным черно-
быльским когортам детей, хотя в шести работах были
изучены показатели и для когорт взрослых, включая
ликвидаторов [71]. Временной период составил 20 лет
(с 1994 по 2014 г.).
На рис. 1 представлена зависимость частоты по-
казателей RET/PTC в карциномах названного контин-
гента от пятилетки после аварии на ЧАЭС.
Из приведенных данных следует, что выводы,
сделанные ранее рядом авторов для локальных чер-
нобыльских выборок [45–47] (включая обзоры и об-
зорные части работ [48–51]), в нашем pooled-анализе,
по-видимому, подтверждаются: т.е. уровень RET/PTC1
имеет некоторую тенденцию к увеличению от пяти-
летнего периода после аварии на ЧАЭС (по тестам на
линейный тренд Кохрейн–Армитажа и на ранговую
корреляцию Спирмена) хотя и статистически незна-
чимую (см. рис. 1а). Для RET/PTC3 и RET/PTC сум-
марно частота показателя снижается, причем по тесту
на тренд Кохран–Армитажа обнаруженная обратная
зависимость имеет очень высокую значимость для
обоих показателей (p < 0,0001; рис. 1б, 1в). Критерий
ранговой корреляции Спирмена также продемон-
стрировал высокий уровень значимости для обрат-
ной корреляции применительно к частоте RET/PTC3
(r = –1,0; рис. 1б) и явную тенденцию к таковой для
RET/PTC суммарно (r = –0,7; p = 0,188; рис. 1в).
Следует напомнить, что по данным in vitro, ex vivo
[5, 40, 41, 44, 51] и in vivo [63] именно RET/PTC1 яв-
ляется наиболее радиогенной перестройкой, в связи
с чем было бы логичным наблюдать снижение ее ча-
стоты по мере временного отдаления от инцидента в
Чернобыле. Но этого не наблюдается (рис. 1а).
При анализе зависимостей, представленных на
рис. 1, может возникнуть вопрос о влиянии вмеши-
вающихся и субъективных факторов, в частности,
проведения более углубленных и масштабных иссле-
дований частоты RET/PTC в ранние периоды установ-
ления факта учащения карцином ЩЖ после аварии
на ЧАЭС. Подобное объяснение, однако, не является
верным. На рис. 2 приведено число выявленных кар-
цином, приходящихся на одну работу, в зависимости
от пятилетки после инцидента, и можно видеть, что
масштаб исследований не уменьшался существенно
со временем.
Возникает вопрос о возможных механизмах вы-
явленных хронологических изменений показателей.
Аналогичная зависимость была обнаружена и для ча-
стоты RET/PTC суммарно в карциномах пострадавших
от атомных бомбардировок, причем пик отмечался че-
рез ~20 лет (медиана составила 22 года [52]) с последу-
ющим монотонным снижением [52, 53]. Но возникает
вопрос, насколько специфичны такие тренды послед-
них десятилетий именно для облученных когорт?
Динамика изменений частоты RET/PTC
в спонтанных папиллярных карциномах ЩЖ
для различных континентов и регионов мира
в зависимости от срока после аварии на ЧАЭС
Наша база данных, отличающаяся, как отмечалось
выше, практически 100 %-й полнотой источников, по-
зволяла выделить публикации отдельно по всем кон-
тинентам (перечень работ, как сказано, представлен
в [63]). Наиболее близким к затронутым аварией на
ЧАЭС регионом, помимо территорий Белоруссии,
Украины и России, является Европа. Европейская вы-
борка для спонтанных карцином оказалась самой мас-
штабной среди всех проанализированных в настоящей
работе (63 исследования). Ощутимый массив данных
Рис. 1. Частота показателей RET/PTC в карциномах ЩЖ контингента, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС,
в зависимости от пятилетних периодов после инцидента. По осям абсцисс – период после аварии на ЧАЭС, лет; по осям
ординат – частота RET/PTC1 (а), RET/PTC3 (б) и RET/PTC суммарно (в), в %. Приведены величины по результатам
pooled-анализа и 95 %-е ДИ. В скобках приведено число работ на точку; звездочка – отличия для частот значимы
сравнительно с показателем для последнего периода (p от 7,9×10
–6
до 0,018)
Частота RET/PTC1, %
Лет после аварии на ЧАЭС
35
30
(2)
(6)
*
*
(5)
(3)
а
(10)
25
20
15
Тренд Кохрейн–Армитажа
p = 0,218
Корреляция Спирмена
r = 0,6; p = 0,285
10
5
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–27
Частота RET/PTC3, %
Лет после аварии на ЧАЭС
80
70
(2)
(6)
*
*
*
(5)
(3)
б
(9)
60
50
40
30
Тренд Кохрейн–Армитажа
p = 0,0001
Корреляция Спирмена
r = –1,0
20
10
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–27
Частота RET/PTC суммарно, %
Лет после аварии на ЧАЭС
80
90
70
(3)
(8)
*
*
*
(6)
(3)
в
(10)
60
50
40
30
Тренд Кохрейн–Армитажа
p = 0,0001
Корреляция Спирмена
r = –0,700; p = 0,188
20
10
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–27
10
был накоплен также для США вкупе с Канадой (25 ра-
бот) и для стран Азиатско-Тихоокеанского региона
(Китай, Тайвань, Япония, Корея, Гавайи, Австралия,
Тасмания, Новая Каледония; всего 24 публика-
ции). Понятно, что две последние группы, особенно
Азиатско-Тихоокеанская, были в наименьшей степе-
ни затронуты чернобыльскими осадками: оцененные
в НКДАР-1988 дозы на ЩЖ для таких стран малы [57].
На рис. 3 представлены объединенные данные по
хронологическим трендам частоты показателей RET/
PTC для разных континентов и регионов в зависимо-
сти от номера пятилетки после аварии на ЧАЭС, а на
рис. 4 приведены сведения, которые показывают, что
масштабы соответствующих исследований на всех
континентах, как и в случае с резидентами Чернобыля
(см. выше рис. 2), не уменьшаются со временем.
Из рис. 3 можно видеть, что временная зависи-
мость частоты RET/PTC3 и RET/PTC суммарно в кар-
циномах европейского контингента характеризуется
снижением, аналогичным зависимости для черно-
быльских когорт (ср. рис. 1б, 1в и рис. 3б, 3в). Выявлена
высокая статистическая значимость по тесту на тренд
Кохран–Армитажа (p < 0,0001) и очевидные тенден-
ции к обратной корреляции по критерию Спирмена
(для RET/PTC3 и RET/PTC суммарно соответственно
r = –0,8; p = 0,104 и r = –0,7; p = 0,188).
Однако для RET/PTC1, в отличие от зависимости
для чернобыльских когорт, был обнаружен понижа-
ющийся тренд от номера пятилетки после аварии
(рис. 3a). Этот тренд имел, вновь, высокую стати-
стическую значимость по тесту на тренд Кохран–
Армитажа (p < 0,0001) и некоторую тенденцию к об-
ратной корреляции по тесту Спирмена (r = –0,5;
p = 0,391). Учитывая, что для частоты RET/PTC1 в
карциномах пострадавших после аварии на ЧАЭС
статистически значимых зависимостей выявлено не
было (только тенденции; см. выше рис. 1a), в целом
можно сказать, что хронологические тренды показа-
телей для европейских контингентов аналогичны за-
висимостям, показанным для чернобыльских когорт
из Белоруссии, Украины и России.
Европа географически находится относительно
недалеко от пострадавших после аварии регионов и
для ее населения рассчитаны дозы от чернобыльских
осадков на ЩЖ [2, 5]
12
, а также оценены возмож-
ные риски рака ЩЖ примеру, [72, 73]; см. также
параграфы D189 и D250 в [5]). Безотносительно эпи-
демиологической реальности этих рисков, можно ут-
верждать, что среди всех континентов теоретически
Европа является наиболее пострадавшей после аварии
на ЧЭАС. Поэтому совпадение хронологических трен-
дов в некоторых считающихся радиогенными [40–56]
показателях для европейских контингентов, с одной
стороны, и для резидентов из Белоруссии, Украины
и России с другой стороны, не может представляться
априори удивительным. Хотя оцененные риски рака
ЩЖ в двух названных случаях, конечно, несоизме-
римы [2, 5, 6].
Североамериканский континент, напротив, даже
теоретически должен был пострадать от чернобыль-
ских осадков намного слабее, не говоря уже о странах
Азиатско-Тихоокеанского региона. Соответствующие
оценки в НКДАР-1988 об этом и свидетельствуют [57]
(рис. XXII, XXIII, табл.11–13 и др.). Однако, как видно
из рис. 3, все три показателя частоты RET/PTC в спон-
танных карциномах индивидуумов из этих регионов
также снижаются в зависимости от номера пятилетки
после аварии на ЧАЭС. В отличие от чернобыльских
и европейских когорт, понижающийся тренд начина-
ется со второй пятилетки, т.е. спустя 11–15 лет после
аварии (рис. 3 г–и). Тест Кохран–Армитажа проде-
монстрировал, впрочем, почти во всех случаях вы-
сокую статистическую значимость понижающегося
тренда для всего периода наблюдений .е., начиная
от первого срока в течение 10 лет после инцидента).
Исключение наблюдалось только в двух случаях: для
частоты RET/PTC3 Североамериканского континен-
та и для частоты RET/PTC1 Азиатско-Тихоокеанского
региона.
13
Однако для суммарного показателя частоты
RET/PTC в спонтанных карциномах обоих регионов
понижающийся тренд имел высокую статистическую
значимость (p < 0,0001 и p = 0,003 соответственно;
12
‘The average thyroid dose to residents of the other European
countries was about 1.3 mGy’. ‘In the other European countries
[кроме Белоруссии, Украины и России], the average thyroid
doses to pre-school children are estimated to be less than 20 mGy’
[5] (параграфы 33 и B75; табл. B17 и B18).
13
Расчет в этих случаях параметров линейного трен-
да Кохран–Армитажа после элиминации первой времен-
ной точки не привел к получению статистически значимых
результатов.
Среднее число карцином на одну работу
Лет после аварии на ЧАЭС
100
120
80
60
40
20
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–27
Рис. 2. Масштабность исследований частоты RET/PTC
в карциномах ЩЖ чернобыльских когорт в зависимости
от времени после аварии на ЧАЭС. По оси абсцисс –
период после инцидента, лет; по оси ординат – среднее
число исследованных карцином на одну работу
и 95 %-е ДИ
11
рис. 3 е, и). Ощутимые тенденции к корреляции по
Спирмену также наблюдались почти во всех случаях
(для периода начиная со второй временной точки).
Более того, для частоты RET/PTC суммарно в карци-
номах североамериканского контингента обратная
корреляция была абсолютной (r = –1,0).
Таким образом, понижающиеся тренды для ча-
стоты основных показателей RET/PTC были отчет-
ливо выявлены не только для теоретически постра-
давшей от осадков Чернобыля Европы, но даже для
весьма удаленных географически регионов. Следует
отметить, что статистически значимые зависимости
удалось получить только в случае использования ор-
динальной временной шкалы, соответствующей пя-
тилеткам после аварии. При исследовании линейной
корреляции по Пирсону для частоты показателей
RET/PTC в зависимости от года публикации в непре-
рывной шкале наблюдались, преимущественно, толь-
ко тенденции к значимости и низкие коэффициенты
корреляции (см. табл.).
Из таблицы видно, что, хотя закономерности в
плане знака тренда были почти те же, тем не менее для
Частота RET/PTC1, %
Лет после аварии на ЧАЭС
25
20
(7)
(15)
*
*
(12)
(7)
а
(10)
15
10
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,0001
Корреляция Спирмена
r = –0,5; p = 0,391
5
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–27
*
Частота RET/PTC3, %
Лет после аварии на ЧАЭС
20
15
(3)
(15)
*
(12)
(7)
б
(9)
10
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,0001
Корреляция Спирмена
r = –0,8; p = 0,104
5
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–27
*
Частота
RET/PTC3, %
Лет после аварии на ЧАЭС
40
30
(3)
(5)
*
(4)
(4)
3
(6)
20
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,001
Корреляция Спирмена
(для 11–28 лет)
r = –0,8; p = 0,2
10
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–28
*
Частота
RET/PTC3, %
Лет после аварии на ЧАЭС
18
14
(1)
(7)
д
(4)
10
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,939
Корреляция Спирмена
(для 11–25 лет)
r = –0,2; p = 0,8
4
0
До 10 11–15
21–25
16–20
*
Частота
RET/PTC1, %
Лет после аварии на ЧАЭС
50
40
(3)
(6)
*
(4)
(4)
ж
(6)
30
20
Тренд Кохрейн–Армитажа
p = 0,2
Корреляция Спирмена
(для 11–28 лет)
r = –0,8; p = 0,2
10
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–28
*
Частота
RET/PTC1, %
Лет после аварии на ЧАЭС
50
40
(1)
(7)
*
(8)
г
(4)
30
20
Тренд
Кохрейн–Армитажа
p < 0,0001
Корреляция Спирмена
(для 11–25 лет)
r = –0,5; p = 0,667
10
0
До 10 11–15
21–25
16–20
*
*
*
Европа Азиатско-Тихоокеанский регионСША и Канада
*
Рис. 3. Частота показателей RET/PTC в спонтанных карциномах ЩЖ для разных континентов и регионов в зависимости от
периода после аварии на ЧАЭС. По осям абсцисс – период после инцидента, лет; по осям ординат – частота
RET/PTC1 (а, г, ж), RET/PTC3 (б, д, з) и RET/PTC суммарно (в, е, и), в %. Европа – а, б, в; США + Канада – г, д,
е; Азиатско-Тихоокеанский регион – ж, з, и. Представлены величины по результатам pooled-анализа и 95 %-е ДИ.
В скобках – число работ на точку; звездочка – отличия для частот значимы сравнительно с показателем для последнего
периода (p от 7,5×10
–23
до 0,046; основной массив значений – менее 0,001)
2
6
8
12
16
(8)
Частота
RET/PTC суммарно, %
Лет после аварии на ЧАЭС
40
30
(8)
(16)
*
*
(15)
(9)
в
(11)
25
10
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,0001
Корреляция Спирмена
r = –0,7; p = 0,188
5
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–27
*
35
15
20
*
Частота
RET/PTC суммарно, %
Лет после аварии на ЧАЭС
40
30
(2)
(8)
*
*
(8)
(1)
е
(6)
25
10
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,0001
Корреляция Спирмена
(для 11–27 лет)
r = –1,0
5
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–27
*
35
15
20
*
Частота RET/PTC суммарно, %
Лет после аварии на ЧАЭС
80
60
(4)
(6)
*
(4)
(4)
и
(6)
50
20
Тренд Кохрейн–Армитажа
p < 0,003
Корреляция Спирмена
(для 11–28 лет)
r = –0,8; p = 0,2
10
0
До 10 11–15
21–25
16–20
26–28
*
70
30
40
*
(1)
12
показателей карцином из Азиатско-Тихо океан ского
региона даже тенденции к линейной корреляция прак-
тически отсутствовали. С другой стороны, для почти
столь же мало пострадавшего Североамериканского
континента и для Европы отмечались статистически
значимые линейные тренды основного показателя, т.е.
частоты RET/PTC суммарно.
Можно сделать вывод, что наиболее наглядным
оказался расчет зависимостей частоты RET/PTC от
номера пятилетки после аварии в ординальной шкале
по тесту на линейный тренд Кохран–Армитажа (рис. 1
и 3). При использовании этого подхода значимые с
высокими вероятностями понижающиеся со време-
нем тренды от момента аварии по крайней мере для
частоты RET/PTC суммарно являются бесспорными
во всех случаях.
Выявленные феномены, весьма схожие для разных
регионов мира, в том числе практически не затрону-
тых аварией на ЧАЭС в плане ее лучевого фактора,
трудно объяснить воздействием радиации. Все же ма-
ловероятно, как это утверждается авторами из Италии
после изучения спонтанных карцином национальной
когорты [54, 55], что уменьшение интенсивности чер-
нобыльских осадков явилось причиной спадающего
тренда частоты RET/PTC и в этой стране.
Равным образом, снижение показателя в карцино-
мах из США в течение более чем 30-летнего периода
[56] вряд может быть однозначно обусловлено луче-
вым фактором, хотя, опять же, именно с ним авторы
данного исследования связали выявленные ими хро-
нологические изменения с 1974–1985 гг.
14
. Но факт
неуклонного обратного роста частоты самих карци-
ном ЩЖ за весь временной период как в США, так
и по всему миру (см., к примеру, в [19, 20]), заставил
авторов [56] сделать обратное заключение о преиму-
щественно нерадиационной обусловленноcти этих
опухолей.
Молекулярный механизм индукции RET/PTC
связан с генерацией двойных разрывов ДНК за счет
активных форм кислорода; это доказано в [74–76].
Но вызывает большие сомнения предположение, что
за прошедшие десятилетия в Европе, США и стра-
нах бывшего СССР перманентно снижался уровень
окислительного стресса и повреждаемости ДНК, тем
более, что, как сказано, интенсивность медицинского
облучения только возрастает [58].
Нами при подготовке материала к pooled-анализу
показателей для спонтанных карцином рассматри-
вались первичные данные практически каждого ис-
следования на предмет выявления в когортах инди-
видуумов с возможным радиационным воздействием
в прошлом. Показатели для опухолей подобных инди-
14
Опухоленосители 1974–1985 гг. имели в анамнезе ме-
дицинское облучение в детском возрасте в 19 % случаев, а в
2009 г. только в 2 % случаев [56]. Если это были терапевти-
ческие или же диагностические воздействия в ощутимых до-
зах (что из контекста статьи [56] непонятно), то объединение в
единой когорте радиогенных и спонтанных карцином автора-
ми [56] не кажется правомерным, и выводы из их исследования
не представляются обоснованными.
Среднее число карцином на одну работу
Лет после аварии на ЧАЭС
300
250
а
200
150
100
50
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–28
Среднее число карцином на одну работу
Лет после аварии на ЧАЭС
300
б
100
50
0
До 10
11–15 21–2516–20
27
Среднее число карцином на одну работу
Лет после аварии на ЧАЭС
140
120
в
100
80
60
40
20
0
До 10 11–15 21–2516–20 26–28
Рис. 4. Масштабность исследований частоты RET/PTC в спонтанных карциномах ЩЖ для групп с разных континентов
и регионов мира в зависимости от времени после аварии на ЧАЭС. Европа – а, США + Канада – б, страны Азиатско-
Тихоокеанского региона – в. По оси абсцисс – период после инцидента, лет; по оси ординат – среднее число
исследованных карцином на одну работу и 95 %-е ДИ
Таблица
Корреляция по Пирсону между показателями частоты
RET/PTC
в карциномах проанализированных
контингентов в зависимости от года исследования/публикации (непрерывная шкала)
Когорта
RET/PTC1 RET/PTC3 RET/PTC суммарно
r p r p r p
Карциномы ЩЖ резидентов аварии на ЧАЭС
–0,020 0,922 –0,404 0,045 –0,354 0,055
Европа (спорадические карциномы ЩЖ)
–0,099 0,488 –0,198 0,187 –0,259 0,040
США + Канада (спорадические карциномы ЩЖ)
–0,391 0,088 –0,380 0,099 –0,615 0,001
Азиатско-Тихоокеанский регион (спорадические карциномы ЩЖ)
–0,032 0,884 –0,183 0,427 –0,067 0,754
13
видуумов вычленялись из спонтанных пулов и вклю-
чались в группу радиогенных карцином. В случае от-
сутствия в работе индивидуальных данных для таких
смешанных когорт, соответствующая информация в
pooled-анализ вообще не вводилась (подробнее см.
в [63]). Поэтому, в отличие от исследования из США
[56], изученные нами группы были гомогенны по ра-
диационному фактору, во всяком случае, на уровне
опубликованных первичных данных.
Можно видеть, что удовлетворительного объяс-
нения понижающемуся тренду частоты выявления
RET/PTC в спонтанных карциномах по всему миру
пока что предложено не было. Попытка связать вы-
явленный феномен с хронологическими изменениями
в степени дифференцировки обследуемых опухолей
(что способно отражаться на уровне в них генетиче-
ских изменений [41, 51]), также не приводит к успеху.
Действительно, показано, что, например, в США [77]
и Дании [78] с 1970-х по 2000-е гг. степень дифферен-
цировки рака ЩЖ увеличивается
15
. Но уровень RET/
PTC зависит от степени дифференцировки карцином
также в прямой пропорции. Несмотря на некоторую
противоречивость данных наиболее ранних исследо-
ваний [79], эта перестройка имеет низкую вероятность
прогрессии в слабо дифференцированных и анапла-
стических карциномах [41, 51, 80–83]
16
.
Тем не менее, поскольку известен факт зависимо-
сти степени дифференцировки рака ЩЖ от возраста
опухоленосителя (‘…age is a key prognostic indicator for
well-differentiated thyroid cancer’ [84]), представлялось
важным выяснить, насколько связана частота RET/
PTC в карциномах ЩЖ с фактором возраста во всем
его диапазоне.
Частота RET/PTC в карциномах ЩЖ
в зависимости от возраста по непрерывной шкале
Согласно нашей базе источников, подавляющее
большинство опухолей чернобыльских когорт соот-
ветствовали детскому и юному возрасту (сводку соот-
ветствующих данных см. в [63]).
С другой стороны, нам известно в сумме всего
24 мировых исследования частоты RET/PTC в спон-
танных педиатрических карциномах
17
. Три работы
15
Улучшение диагностики не является единственным объ-
яснением этого факта, поскольку увеличивается число инци-
дентов с опухолями всех размеров [77], а снижение в зависи-
мости от времени числа анапластических карцином более чем
на порядок меньше увеличения числа дифференцированных
опухолей [78].
16
Слабо дифференцированные и анапластические карци-
номы ЩЖ могут возникать как de novo, так и происходить из
предсуществующих хорошо дифференцированных опухолей
[41, 51].
17
В этот список входят все публикации, из первичных дан-
ных которых можно было вычленить показатели для опухолей
детского возраста. Нередко на всю группу в той или иной ра-
боте насчитывалось всего 1–2 детских карциномы, данные для
которых и включались нами в соответствующую страту в про-
веденном ранее pooled-анализе [63].
соответствуют контингентам из Украины, 14 из
Европы, три из США и три из Китая и Японии;
еще одна группа представляет Саудовскую Аравию.
Таким образом, подавляющее большинство вошед-
ших в pooled-анализ выборок спонтанных карцином
из Европы, США + Канады и стран Азии, Австралии
и Океании соответствовало опухоленосителям взрос-
лого возраста.
Одним из основных положений, сформулиро-
ванных для частоты возникновения RET/PTC в па-
пиллярных карциномах ЩЖ по результатам более
чем 20-летних мировых исследований, явился тезис
о преобладании названного показателя для опухолей
детского возраста [44, 63]. В ряде работ подобная за-
висимость от возраста подтверждена не была [47, 60,
85–91] (есть и еще примеры). Но отсутствие ассоци-
аций в этих случаях было обусловлено, возможно,
только слабой статистической мощностью отдельных
локальных исследований, поскольку есть сведения,
что указанная закономерность все же выявляется как
статистически значимо [81, 92], так и в виде тенден-
ций, иной раз отчетливых [93–96].
Следует отметить, что почти ни в одной из ци-
тированных публикаций, насколько нам известно,
авторы не пытались определить корреляцию между
уровнем RET/PTC и возрастом в непрерывной шкале.
Некоторым исключением, вероятно, является работа
[90], в которой связь выявлена не была.
Ранее нами путем pooled-анализа данных было
статистически подтверждено, что для карцином дет-
ского возраста выше частота и RET/PTC1, и RET/
PTC3, и RET/PTC суммарно, причем феномен выяв-
лялся как для спонтанных, так и, в целом, для радио-
генных опухолей [63]. Но, как и у большинства дру-
гих авторов, наше исследование было построено на
бинарном принципе «дети» «взрослые». И вопрос
о том, как же связан возраст когорт в непрерывном
выражении с частотой RET/PTC в опухолях их пред-
ставителей, остался без ответа.
Имеющаяся база источников дала возможность
провести соответствующий анализ. Не для всех пу-
бликаций первичные данные позволяли определить
средний/медианный возраст когорт. Но для 87 иссле-
дований частоты RET/PTC в спонтанных карциномах
ЩЖ соответствующие сведения могли быть либо из-
влечены, либо рассчитаны.
Имелась информация следующих категорий.
Опубликованные самими авторами средние и/или
медианные значения возрастов когорт.
Представленные в первичном материале индиви-
дуальные данные по наличию RET/PTC параллель-
но с возрастом опухоленосителя. В таких случаях
средний и медианный возраст когорт рассчитывал-
ся нами.
• Приведенные авторами диапазоны возраста групп
(«от» и «до»). Здесь нами использовался условный
подход в анализ бралась середина подобных диа-
14
пазонов. В тех случаях, когда в публикации было
указано просто, к примеру, «менее 20 лет», то воз-
раст когорты принимался за 20 лет. В отдельных
случаях расчеты проводились по скаттерграмме воз-
раста, бралось средневзвешенное значение из опу-
бликованных величин для нескольких групп и т.п.
Средние и/или медианные значения возраста
групп были доступны для 78 % выборки (средние по-
казатели имелись для 59 (68 %), а медианные – для 45
(52 %) работ).
За основу совокупности анализируемых показа-
телей вначале брались медианные значения возраста
когорт как наиболее отвечающие адекватности сред-
них тенденций при неравномерном распределении
вариант. В тех случаях, когда медианные величины
были недоступны, в анализ включался средний воз-
раст когорты или результат указанных выше прики-
дочных подходов.
Расчет параметров линейной корреляции в зави-
симости от возраста по Пирсону не выявил ни малей-
ших статистически значимых трендов для частот RET/
PTC1 и RET/PTC3 отдельно (соответственно: n = 78;
r = –0,067; p = 0,559 и n = 77; r = –0,093; p = 0,419). Тем
не менее, для частоты RET/PTC суммарно обнаружи-
лась хотя и слабая, но значимая ассоциация (n = 87;
r = –0,223; p = 0,038; рис. 5).
При замене в качестве базового показателя меди-
аны возраста на его средние величины ассоциации
не приобретали более высокую значимость. В этом
случае величина корреляции для показателя частоты
RET/PTC суммарно сдвигалась за грань статистиче-
ской значимости, хотя и в незначительной степени
(n = 87; r = –0,206; p = 0,055).
Может возникнуть мысль, что использованный
нами условный подход на основе введения в выборку в
том числе прикидочных величин из середин представ-
ленных авторами диапазонов возраста, средневзве-
шенных значений и т.п. (см. выше), охватывающий
все же 22 % вариант, не является адекватным. В связи
с этим, подобные значения из выборки были элими-
нированы, и корреляционная статистика рассчиты-
валась строго для точных медианных и/или средних
величин возраста когорт. Ничего обнадеживающего
получить, однако, не удалось; более того, исчезла даже
единственная значимая линейная корреляция между
частотой RET/PTC суммарно и возрастом когорты
(n = 68; r = –0,146; p = 0,238).
Таким образом, исходя из полученных данных,
можно сделать вывод, что зависимость частоты RET/
PTC от возраста для преимущественно взрослой группы
(см. распределение по возрасту на рис. 5
18
) если и су-
ществует, то очень слаба. Хотя и может быть обратной.
Отсюда следует, что обнаруженные отличия в хро-
нологических трендах для различных континентов и
регионов мира (см. выше рис. 4) вряд ли обусловлены
как возрастным фактором, так и связанным с ним из-
менением степени дифференцировки карцином.
Тем не менее, объяснение этой феноменологии
есть, и оно отражает во многом «человеческий фактор».
Вероятно, рассмотренные в разделе «Введение»
диагностический уклон в связи с аварией на ЧАЭС,
плюс инструментальное улучшение, вкупе с «агрес-
сивной хирургией» в период после аварии на ЧАЭС
[3, 18], имели место по всему миру: от Украины и
Белоруссии до Европы, Северной Америки и стран
Азиатско-Тихоокеанского региона. Похожий феномен
был характерен не только для опухолей чернобыль-
ской этиологии, но, к примеру, и для перманентного
роста частоты случаев рака ЩЖ в США (не сопрово-
ждавшегося притом увеличением смертности) [28].
Поэтому по всему миру выявлялись более ранние
формы оккультных карцином и микрокарцином, ча-
стота RET/PTC в которых выше, чем в обычных опу-
холях [59–62] (до 77 % сравнительно с 47 % карцином
в клинических формах [61]).
Со временем медицинская настороженность, по-
нятно, помаленьку спадала.
В Европе такая настороженность, судя по все-
му, возникла в первый же период обнаружения по-
вышенной частоты карцином в Белоруссии (начало
1990-х гг. [1–3]), что и реализовалось в немедленной
активизации отчасти субъективной диагностики и
хирургии, в том числе оккультных и микрокарцином.
В результате для Европы уровень показателей RET/
PTC оказался максимально велик уже в самый ранний
период (см. выше рис. 3а–в). Но для более удаленных
от Чернобыля континентов «сигнал тревоги», вероят-
но, прозвучал позже, в результате чего для Северной
18
На котором представлены, конечно, не все соответству-
ющие исследования. В некоторых работах первичная инфор-
мация о возрасте носила только качественный характер («дети»
или «взрослые») и использовать их для приведенного корреля-
ционного анализа было нельзя.
Частота RET/PTC суммарно, %
y = 43,36 – 0,39x
r = –0,223; p = 0,038
Возраст, лет
80
100
60
40
20
0
0 10 20 4030 50
Рис. 5. Зависимость частоты RET/PTC суммарно в
карциномах ЩЖ от возраста когорт опухоленосителей.
По оси абсцисс – возраст когорты (медианные, средние
или полученные иным путем значения – подробнее
в тексте), лет; по оси ординат – частота RET/PTC
суммарно, %. Пунктирные линии – границы 95 %-х ДИ
60 70
15
Америки и Азиатско-Тихоокеанских стран макси-
мальные значения показателей сдвинулись на пять лет
(рис. 4г–и). Это объяснение представляется наиболее
вероятным.
Заключение
Настоящий pooled-анализ частоты генных пере-
строек RET/PTC в папиллярных карциномах ЩЖ
явился дальнейшим развитием исследований лучевой
атрибутивности раков ЩЖ после аварии на ЧАЭС.
Отмеченный ранее [45–51] факт снижения частоты
RET/PTC суммарно и RET/PTC3 от времени после
чернобыльского инцидента в нашем случаев под-
твердился в результате анализа данных из всех соот-
ветствующих мировых исследований. От пятилетки
к пятилетке после аварии уровень этих показателей
неуклонно снижался. Но для частоты считающегося
наиболее радиогенным типа перестроек RET/PTC1
[5, 40, 41, 44, 51, 63], подобных изменений примени-
тельно к опухолям чернобыльской этиологии не было
обнаружено ни нами в настоящем исследовании (зна-
чимые изменения отсутствовали рис. 1а), ни иными
авторами (тренд к повышению) [45, 46]. В принципе,
априори все равно можно было бы объяснить указан-
ные хронологические зависимости для RET/PTC сум-
марно и RET/PTC3 все меньшим влиянием фактора
аварии на ЧАЭС, если бы не были известны данные о
сходной хронологической динамике и для спонтанных
карцином из Италии [54, 55] и США [56].
В настоящем исследовании полнота источников
и доступность опубликованной в них первичной ин-
формации позволила провести pooled-анализ данных
на предмет выявления хронологических трендов после
аварии на ЧАЭС для показателей частоты выявления
RET/PTC в спонтанных карциномах ЩЖ почти всех
основных континентов и регионов. Была обнаруже-
на практически аналогичная с обнаруженной для
чернобыльских когорт хронологическая динамика
изменений частоты RET/PTC3 и RET/PTC суммар-
но для европейского контингента, хотя в этом случае
уровень RET/PTC1 также монотонно падал от пяти-
летки к пятилетке после аварии на ЧАЭС
19
. Что же ка-
сается объединенных когорт США + Канада и стран
Азиатско-Тихоокеанского региона (Китай, Тайвань,
Япония, Корея, Гавайи, Австралия, Тасмания и Новая
Каледония), то зависимости почти во всех случаях
для суммарной частоты RET/PTC всегда) характери-
зовались статистически значимыми снижающимися
хронологическими трендами.
Таким образом, даже для регионов, слабо затро-
нутых, согласно НКДАР [2, 5, 57], чернобыльскими
выбросами, имеется аналогичный показанному для
19
Формально получается, что RET/PTC1 в карциномах
Европы оказалась более похожей на индуцируемую радиацией,
чем для резидентов аварии на ЧАЭС в трех странах бывшего
СССР. Это, конечно, абсурдно.
контингента из Белоруссии, России и Украины хро-
нологический тренд применительно к частоте RET/
PTC в карциномах ЩЖ. Вряд ли его можно нацело
связать с лучевым фактором, будь то авария на ЧАЭС
или же повышенные дозы медицинского облучения
прошлых лет. В последнем случае полезно обратить
внимание на названные выше максимальные вели-
чины показателей для Европы, Северной Америки и
стран Азиатско-Тихоокеанского региона, которые в
целом пришлись на период наиболее активного ис-
следования и диагностики новообразований ЩЖ в
постчернобыльский период (рис. 1 и 3). В этом плане
не совсем понятно, почему предполагаемое для США
в работе [56] повышенное (исходя из уровня доз) ме-
дицинское воздействие далеких прошлых десятилетий
реализовалось именно в указанный период, тем бо-
лее, что реально дозы медицинского облучения во всех
развитых странах перманентно растут до настоящего
времени [58].
Более вероятной представляется гипотеза, связан-
ная со завышенной оценкой (overestimation) и «сверх-
диагностикой» ранних форм опухолей ЩЖ [97], в том
числе в связи с аварией на ЧАЭС, высказанная ранее и
другими авторами для стран бывшего СССР [3, 18, 22,
23]. По-видимому, эти факторы, плюс инструменталь-
ное улучшение на период 1990-х гг., вкупе с «агрессив-
ной хирургией» после аварии на ЧАЭС, имели место
по всему миру: от Украины и Белоруссии до Европы,
Северной Америки и стран Азиатско-Тихоокеанского
региона. В результате всюду выявлялись более ранние
формы оккультных карцином и микрокарцином, ча-
стота RET/PTC в которых выше, чем в обычных опу-
холях [59–62].
А возможно, выявлялись и вовсе типы новообра-
зований, которые никак себя не проявили бы даже в
будущем.
А возможно, иной раз регистрировались и вовсе не
злокачественные опухоли (как это было в свое время
для республик СССР [3]).
С отдалением сроков обследования от года аварии
на ЧАЭС интенсивность названных субъективных
факторов, понятно, снижалась.
Между тем, еще в период до аварии на ЧАЭС
[98] было известно, что при облучении во взрослом
возрасте ЩЖ не имеет высокой радиочувствитель-
ности применительно к канцерогенезу [36, 99], да и
при медицинском воздействии
131
I в детском возрасте
дозы индукции рака ЩЖ не являются малыми [100,
101] (см. также в [102, 103]). Но даже для Европы, не
говоря уже о Североамериканском континенте и о
странах Азиатско-Тихоокеанского региона, дозы от
131
I на ЩЖ редко достигали уровня очень малых доз
(до 10 мГр [104, 105]) не говоря уже о малых дозах (до
100 мГр [6, 7, 104, 105]).
Если выявленные хронологические тренды сни-
жения частоты RET/PTC в карциномах по всему миру
действительно обусловлены субъективными причина-
16
ми и «агрессивной хирургией», то этот феномен явля-
ется прискорбным. Поскольку неоправданная даже в
то время неполнота знаний и преувеличение черно-
быльских последствий в 1990-х начале 2000-х гг. мог-
ли отразиться на судьбах многих людей со всего мира.
Об этом неоднократно писали различные исследова-
тели, от бывшего председателя НКДАР З. Яворовски
[106], академика Л.А. Ильина [107, 108], ведущего со-
ветского и российского радиобиолога прошлых лет
профессора С.П. Ярмоненко [109, 110] до российского
аналитика широкого профиля С.В. Яргина [18, 23].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Prisyazhiuk A., Pjatak O.A., Buzanov V.A. et al. Cancer in
the Ukraine, post-Chernobyl // Lancet. 1991. Vol. 338.
№ 8778. P. 1334–1335.
2. UNSCEAR 2000. Report to the General Assembly, with
Scientific Annex. Annex J. Exposures and effects of the
Chernobyl accident, New York. 2000. P. 451–566.
3. Паршков Е.М. Анализ заболеваемости населения ра-
ком щитовидной железы // В кн.: Лушников Е.Ф.,
Цыб А.Ф., Ямасита С. Рак щитовидной железы в
России после Чернобыля. –М.: ОАО «Издательство
Медицина». 2006. С. 36–59.
4. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E. et al. Thyroid cancer after
exposure to external radiation: a pooled analysis of seven
studies // Radiat. Res. 1995. Vol. 141. № 3. P. 259–277.
5. UNSCEAR 2008. Report to the General Assembly,
with Scientific Annex. Annex D. Health effects due to
radiation from the Chernobyl accident. United Nations.
New York. 2011. P. 47–219.
6. NAS/NRC, 2006. Health Risks from Exposure to Low
Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2. Board
on Radiation Effects Research. National Research
Council of the National Academies. Washington D.C.
7. ICRP Publication 99. Low-dose Extrapolation of
Radiation-related Cancer Risk. Annals of the ICRP.
Ed. by J. Valentin. Amsterdam New-York: Elsevier.
2006. 147 pp.
8. UNSCEAR 2012. Report to the General Assembly,
with Scientific Annex. Annex B. Uncertainties in risk
estimates for radiation-induced cancer. New York. 2014.
219 pp.
9. Steliarova-Foucher E., Stiller C.A., Pukkala E. et al.
Thyroid cancer incidence and survival among European
children and adolescents (1978–1997): report from the
Automated Childhood Cancer Information System project
// Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 13. P. 2150–2169.
10. Гуськова А.К., Галстян И.А., Гусев И.А. Авария
Чернобыльской атомной станции (1986–2011 гг.):
последствия для здоровья, размышления врача. Под
ред. А.К. Гуськовой. – М.: ФМБЦ им. А.И. Бурна-
зяна. 2011. 254 с.
11. Shirahige Y., Ito M., Ashizawa K. et al. Childhood
thyroid cancer: comparison of Japan and Belarus //
Endocrinol. J. 1998. Vol. 45. № 2. P. 203–209.
12. UNSCEAR 2000. Report to the General Assembly, with
Scientific Annex. Annex I. Epidemiological evaluation
of radiation-induced cancer. United Nations. New York.
2000. P. 297–450.
13. Likhtarev I., Minenko V., Khrouch V., Bouville A.
Uncertainties in thyroid dose reconstruction after
Chernobyl // Radiat. Prot. Dosimetry. 2003. Vol. 105.
№ 1–4. P. 601–608.
14. Gavrilin Y., Khrouch V., Shinkarev S. et al. Individual
thyroid dose estimation for a case-control study of
Chernobyl-related thyroid cancer among children of
Belarus-part I:
131
I, short-lived radioiodines (
132
I,
133
I,
135
I), and short-lived radiotelluriums (
131m
Te and
132
Te)
// Health Phys. 2004. Vol. 86. № 6. P. 565–585.
15. Drozdovitch V., Khrouch V., Maceika E. et al.
Reconstruction of radiation doses in a case-control study
of thyroid cancer following the Chernobyl accident //
Health Phys. 2010. Vol. 99. № 1. P. 1–16.
16. UNSCEAR 2006. Report to the General Assembly, with
Scientific Annexes. Annex A. Epidemiological studies of
radiation and cancer. United Nations. New York. 2008.
P. 17–322.
17. Лушников Е.Ф., Втюрин Б.М., Цыб А.Ф. Микро-
карцинома щитовидной железы. М.: Медицина.
2003. 264 с.
18. Jargin S.V. On the RET rearrangements in Chernobyl-
related thyroid cancer. // J. Thyroid Res. 2012. Vol. 2012.
Article ID 373879.
19. Verkooijen H.M., Fioretta G., Pache J.-C. et al.
Diagnostic changes as a reason for the increase in papillary
thyroid cancer incidence in Geneva, Switzerland //
Cancer Causes and Control. 2003. Vol. 14. 1. P. 13–17.
20. Chen A.Y., Jemal A., Ward E.M. Increasing incidence of
differentiated thyroid cancer in the United States, 1988–
2005 // Cancer. 2009. Vol. 115. № 16. P. 3801–3807.
21. Jacob P., Bogdanova T.I., Buglova E. et al. Thyroid
cancer among Ukrainians and Belarussians who were
children or adolescents at the time of the Chernobyl
accident // J. Radiol. Prot. 2006. Vol. 26. 1. P. 51–67.
22. Рожко А.В., Масякин В.Б., Надыров Э.А., Океа-
нов А.Е. Роль эффекта скрининга при оценке ре-
зультатов когортного исследования тиреоидной
патологии // Мед. радиол. и радиац. безопасность.
2010. Т. 55. № 1. С. 19–23.
23. Jargin S.V. Thyroid cancer after Chernobyl: mechanisms
of overestimation // Radiat. Environ. Biophys. 2011.
Vol. 50. № 4. P. 603–604.
24. Ron E., Lubin J., Schneider A.B. Thyroid cancer
incidence // Nature. 1992. Vol. 360. № 6400. P. 113.
25. Schneider A.B., Ron E., Lubin J. et al. Dose–response
relationships for radiation-induced thyroid cancer and
thyroid nodules: evidence for the prolonged effects of
radiation on the thyroid // J. Clin. Endocrinol. Metab.
1993. Vol. 77. № 2. P. 362–369.
26. Рожко А.В., Масякин В.Б., Семененко О.Ф., Океа-
нов А.Е. Оценка эффекта скрининга в исследовании
рака щитовидной железы и других тиреоидных за-
болеваний // Экол. вестник. 2008. 2 (5). С. 51–57.
17
27. Kaiser J.C., Jacob P., Blettner M., Vavilov S. Screening
effects in risk studies of thyroid cancer after the Chernobyl
accident // Radiat. Environ. Biophys. 2009. Vol. 48. 2.
P. 169–179.
28. Morris L.G., Sikora A.G., Tosteson T.D., Davies L. The
increasing incidence of thyroid cancer: the influence of
access to care // Thyroid. 2013. Vol. 23. 7. P. 885–891.
29. Cardis E., Hatch M. The Chernobyl accident an
epidemiological perspective // Clin. Oncol. (R. Coll.
Radiol.). 2011. Vol. 23. № 4. P. 251–260.
30. Belfiore A., Russo D., Vigneri R., Filetti S. Graves’
disease, thyroid nodules and thyroid cancer // Clinical
Endocrinol. 2001. Vol. 55. № 6. P. 711–718.
31. Маленченко А.Ф., Василенко И.Я., Василенко О.И.
Обмен йода в течение патологических процессов в
щитовидной железе у людей в регионах зобной эн-
демии при поражении радиойодом // Радиац. био-
логия. Радиоэкология. 2007. Т. 47. № 4. С. 435–443.
32. Shakhtarin V.V., Tsyb A.F., Stepanenko V.F. et al. Iodine
deficiency, radiation dose, and the risk of thyroid cancer
among children and adolescents in the Bryansk region of
Russia following the Chernobyl power station accident
// Int. J. Epidemiol. 2003. Vol. 32. № 4. P. 584–591.
33. Bolshova E.V., Tronko N.D., Van Middlesworth L.
Iodine deficiency in Ukraine // Acta Endocrinol.
(Copenh). 1993. Vol. 129. № 6. P. 594.
34. UNSCEAR 2013. Report to the General Assembly, with
Scientific Annex. Vol. II. Annex B. Effects of radiation
exposure of children. New York. 2013. P. 1–268.
35. Jacob P., Kenigsberg Y., Zvonova I. et al. Childhood
exposure due to the Chernobyl accident and thyroid
cancer risk in contaminated areas of Belarus and Russia
// Brit. J. Cancer. 1999. Vol. 80. № 9. P. 1461–1469.
36. Thompson D.E., Mabuchi K., Ron E. et al. Cancer
incidence in atomic bomb survivors. Part II: Solid
tumors, 1958–1987 // Radiat. Res. 1994. Vol. 137. 2.
Suppl. P. S17–S67.
37. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S. et al. Solid cancer
incidence in atomic bomb survivors: 1958–1998 //
Radiat Res. 2007. Vol. 168. № 1. P. 1–64.
38. Furukawa K., Preston D., Funamoto S. et al. Long-term
trend of thyroid cancer risk among Japanese atomic-
bomb survivors: 60 years after exposure // Int. J. Cancer.
2013. Vol. 132. № 5. P. 1222–1226.
39. Takahashi M., Ritz J., Cooper G.M. Activation of a novel
human transforming gene, ret, by DNA rearrangement
// Cell. 1985. Vol. 42. № 2. P. 581–588.
40. Fusco A., Santoro M. 20 years of RET/PTC in thyroid
cancer: clinico-pathological correlations // Arq. Bras.
Endocrinol. Metabol. 2007. Vol. 51. № 5. P. 731–735.
41. Nikiforov Y.E., Nikiforova M.N. Molecular genetics
and diagnosis of thyroid cancer // Nat. Rev. Endocrinol.
2011. Vol. 7. № 10. P. 569–580.
42. Romei C., Elisei R. RET/PTC translocations and
clinico-pathological features in human papillary thyroid
carcinoma // Front. Endocrinol. 2012. Vol. 3. Article 54.
43. Schoetz U., Saenko V., Yamashita S., Thomas G.A.
Molecular biology studies of Ukrainian thyroid cancer
after Chernobyl // In: Thyroid cancer in Ukraine
after Chernobyl. Dosimetry, epidemiology, pathology,
molecular biology. Ed. by T. Bogdanova, V. Saenko,
G.A. Thomas, I. Likhtarev, S. Yamashita. 2014 Nagasaki
Association for Hibakushas’ Medical Care (NASHIM).
Nagasaki: IN-TEX. 2014. P. 143–174.
44. Ушенкова Л.Н., Котеров А.Н., Бирюков А.П. Ген-
ные перестройки RET/PTC в спонтанных и радио-
генных опухолях щитовидной железы: молекулярная
генетика, радиобиология и молекулярная эпидеми-
ология // Радиац. биология. Радиоэкология. 2015.
Т. 55. № 3. С. 229–249.
45. Rabes H.M., Demidchik E.P., Sidorow J.D. et al. Pattern
of radiation-induced RET and NTRK1 rearrangements
in 191 post-chernobyl papillary thyroid carcinomas:
biological, phenotypic, and clinical implications // Clin.
Cancer Res. 2000. Vol. 6. № 3. P. 1093–1103.
46. Rabes HM. Gene rearrangements in radiation-induced
thyroid carcinogenesis. // Med. Pediatr. Oncol. 2001.
Vol. 36. № 5. P. 574–582.
47. Tuttle R.M., Lukes Y., Onstad L. et al. RET/PTC
activation is not associated with individual radiation
dose estimates in a pilot study of neoplastic thyroid
nodules arising in Russian children and adults exposed
to Chernobyl fallout // Thyroid. 2008 Vol. 18. 8.
P. 839–846.
48. Pisarchik A.V., Ermak G., Demidchik E.P. et al. Low
prevalence of the ret/PTC3r1 rearrangement in a series
of papillary thyroid carcinomas presenting in Belarus ten
years post-Chernobyl // Thyroid. 1998. Vol. 8. 11.
P. 1003–1008.
49. Smida J., Salassidis K., Hieber L. et al. Distinct
frequency of ret rearrangements in papillary thyroid
carcinomas of children and adults from Belarus // Int.
J. Cancer. 1999. Vol. 80. № 1. P. 32–38.
50. Williams D. Twenty years’ experience with post-
Chernobyl thyroid cancer // Best Pract. Res. Clin.
Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 22. № 6. P. 1061–1073.
51. Menicali E., Moretti S., Voce P. et al. Intracellular
signal transduction and modification of the tumor
microenvironment induced by RET/PTCs in papillary
thyroid carcinoma // Front. Endocrinol (Lausanne).
2012. Vol. 3. Article 67.
52. Hamatani K., Eguchi H., Ito R. et al. RET/PTC
Rearrangements preferentially occurred in papillary
thyroid cancer among atomic bomb survivors exposed
to high radiation dose // Cancer Res. 2008. Vol. 68. 17.
P. 7176–7182.
53. Nakachi K.,