58
Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2016, Том 61, № 2
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина
МЗ РФ. E-mail: veritas_dk@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia.
E-mail: veritas_dk@mail.ru
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ RADIATION THERAPY
А.О. Расулов, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, З.З. Мамедли, С.С. Гордеев,
В.М. Кулушев, А.В. Полыновский, И.Ш. Татаев, Ж.М. Мадьяров,
А.В. Назаренко, С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, Н.А. Козлов
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ С
КОНСОЛИДИРУЮЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ В КОМПЛЕКСНОМ
ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
A.O. Rasulov, D.V. Kuzmichev, V.A. Aliev, Z.Z. Mamedli, S.S. Gordeyev,
V.M. Kulushev, A.V. Polinovskiy, I.Sh. Tataev, J.M. Madyarov,
A.V. Nazarenko, S.I. Tkachev, V.V. Glebovskaya, N.A. Kozlov
Neoadjuvant Chemoradiotherapy with Consolidation Chemotherapy in
Complex Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer
РЕФЕРАТ ABSTRACT
Цель: Анализ предварительных результатов комплексного
лечения больных местнораспространённым раком прямой киш-
ки с использованием предоперационной химиолучевой терапии
и консолидирующей химиотерапии.
Материал и методы: В исследование включены мужчины
и женщины старше 18 лет с гистологически верифицирован-
ным аденогенным раком прямой кишки, стадией опухолевого
процесса T
3 (CRM+)–4
N
0–2
M
0
, локализацией опухоли в нижне- и
среднеампулярном отделах прямой кишки. В группе А (21 па-
циент) проводилась предоперационная химиолучевая терапия
с РОД 4 Гр 3 раза в неделю, СОД на регионарные лимфоузлы
32 Гр, на опухоль прямой кишки 40 Гр на фоне химиотерапии
капецитабином 850 мг/м
2
2 раза в сутки per os с консолидирую-
щей химиотерапией (2 курса XELOX). В группе В (20 пациентов)
проводилось аналогичное лечение без консолидирующей хими-
отерапии. Анализ проведен по степени выраженности токсич-
ности, лечебного патоморфоза, снижению стадии, числу после-
операционных осложнений.
Результаты: Полный запланированный курс предопераци-
онного лечения проведен 40 пациентам, у 1 пациента в группе
А диарея сочеталась с кардиальной токсичностью после 1-го
курса консолидирующей химиотерапии, в связи, с чем 2-й курс
был отменен. Токсичность 3-й степени в группе А развилась у 2
(9,5 %) и в группе В – у 3 (15 %) пациентов. Токсичность 4-й сте-
пени в обеих группах не зафиксирована. Медиана наблюдения
составила 10,8 мес. После неоадъювантного этапа прогрессиро-
вание заболевания не выявлено ни у одного пациента. Радикаль-
ное хирургическое лечение выполнено 37 пациентам: в группе
А – 17 пациентам, в группе В – 20 пациентам. Послеоперацион-
ные осложнения в исследуемых группах развились у 17,7 и 15 %
пациентов соответственно. В группе А полный ответ опухоли
достигнут у 9 (42,9 %) пациентов: у 4 (19,1 %) диагностирован
полный клинический ответ, пациенты продолжают наблюдать-
ся, без прогрессирования заболевания и у 5 (29,4 %) полный
морфологический ответ. В группе В полный морфологический
ответ выявлен у 3 (15 %) пациентов.
Заключение: Используемая стратегия консолидирующей
химиотерапия является перспективным направлением в улуч-
шение отдаленных результатов лечения.
Purpose: To investigate preliminary results of neoadjuvant
chemoradiotherapy followed by neoadjuvant chemotherapy in locally-
advanced rectal cancer patients.
Material and methods: Patients aged >18 with histologycally
verified MRI-staged low and medium T
3 (CRM+)–4
N
0–2
M
0
rectal
cancer were included. In group A (21 patients) received a preoperative
chemoradiation with GENUS 4 Gy 3 times a week, with regional
lymph nodes of 32 Gy to the tumor of the rectum 40 Gy with
capecitabine 850 mg/m
2
bid per os followed by 2 cycles of XELOX.
In group B (20 patients) received the same treatment without
consolidating chemotherapy. Toxicity, tumor regression, downstaging
and postoperative complications were analyzed.
Results: 40 patients completed treatment according to the
protocol. The second XELOX chemotherapy was amended in 1 patient
in group A due to cardiac toxicity. Grade 3 toxic events were observed
in 2 (9.5 %) patients in group A and in 3 (15 %) patients in group B.
No grade 4 toxic events were observed. The median follow-up was
10.8 months. No patients experienced disease progression during this
period. Postoperative complications were observed in 17.7 % and in
15 % of the patients respectively. Complete response was observed in 9
(42.9 %) patients in group A. Among those, 4 were referred to watchful
waiting and 5 were diagnosed with pathological complete response
after surgery. In group B complete response was observed in 3 (15 %)
patients.
Conclusions: Combined treatment with consolidating
chemotherapy represents a promising strategy for rectal.
Ключевые слова: местнораспространенный рак прямой кишки,
комплексное лечение рака прямой кишки, консолидирующая хими-
отерапия, лечебный патоморфоз
Key words: locally advanced rectal cancer, the complex treatment of
rectal cancer, chemotherapy is consolidating, medical pathomorphosis
59
Введение
Проблема лечения рака прямой кишки остается
одной из самых актуальных и сложных в современ-
ной клинической онкологии и хирургии. Основной
причиной этого является неуклонный рост заболева-
емости, сопровождающейся высоким уровнем смерт-
ности [1, 2]. Аналогичная ситуация наблюдается и в
Российской Федерации. Заболеваемость раком пря-
мой кишки за 10 лет возросла практически в 1,5 раза
с 60,4 в 2001 г. до 87,9 в 2011 г. на 100 тыс. населения.
Около трети больных имеют местнораспространен-
ную форму рака. Уровень летальности за этот период
имеет тенденцию к снижению, хотя остается доста-
точно высоким 35,1 и 27,7 на 100 тыс. населения
соответственно [3].
В современной онкологии к местнораспростра-
ненному раку прямой кишки относятся опухоли, рас-
пространяющиеся за пределы мезоректального слоя
и требующие экстрафасциального удаления кишки
[4]. Интегрирование в клиническую практику про-
лонгированного курса предоперационной химиолу-
чевой терапии позволило снизить частоту местных
рецидивов, увеличить частоту регрессии опухоли и
радикальных операций, что привело к улучшению
отдаленных результатов лечения по сравнению с
лучевой терапией в монорежиме [5–11]. Однако,
основной причиной низкой выживаемости у этих
пациентов является генерализация опухолевого про-
цесса [12–17]. Поиск путей улучшения отдаленных
результатов лечения включает усиление режимов не-
оадъювантной химиолучевой терапии [18–24] и/или
использование предоперационной химиотерапии.
Немногочисленные работы по применению химио-
терапии в неоадъювантном режиме без использова-
ния лучевого компонента лечения демонстрируют
ее способность вызывать от 17,8 до 41,9 % полных
морфологических ответов в опухоли [25–32]. Другим
важным свойством неоадъювантной химиотерапии
может являться профилактика диссеминации опухо-
левого процесса до выполнения оперативного вме-
шательства по поводу местнораспространенного рака
толстой кишки.
В целях дальнейшего улучшения местного и си-
стемного контроля опухолевого процесса, нами был
разработан альтернативный подход, сочетающий
последовательное применение пролонгированного
курса предоперационной химиолучевой терапии с
консолидирующей химиотерапией и последующим
хирургическим вмешательством при местнораспро-
страненном раке прямой кишки.
Цель исследования состоит в изучении предва-
рительных результатов комплексного лечения, в т.ч.
токсичности, лечебного патоморфоза, снижения ста-
дии, послеоперационных осложнений у пациентов
местнораспространенным раком прямой кишки с
предоперационной химиолучевой терапией и консо-
лидирующей химиотерапией.
Материал и методы
Данное исследование представляет собой ре-
троспективный анализ проспективно собранных
данных. В исследование включались мужчины и
женщины старше 18 лет с гистологически верифи-
цированным аденогенным раком прямой кишки,
стадией опухолевого процесса T
3 (CRM+)–4
N
0–2
M
0
,
локализацией опухоли в нижне- и среднеампуляр-
ном отделе. Критериями исключения являлось пер-
вично-множественность опухолей, пациенты, ранее
получающие неадъювантную терапию, выраженная
сопутствующая патология со стороны других органов
и систем.
Лечение осуществлялось следующим образом:
10 сеансов крупнофракционной комформной лу-
чевой терапии проводили в течение 22 дней 3 раза
в неделю РОД 4 Гр до СОД 40 Гр изодозе 56 Гр), в
сочетании с капецитабином в дозе 850 мг/м
2
внутрь
два раза в сутки с интервалом 12 ч, ежедневно в те-
чение всего курса лечения. После окончания лучевой
терапии на 7-й день проводили 1-й курс химиотера-
пии оксалиплатином в дозе 130 мг/м
2
внутривенно
капельно в первый день, капецитабином в суточной
дозе 2000 мг/м
2
внутрь два раза в сутки с интерва-
лом 12 ч, в течение 14 дней, и через 7 дней повторя-
ли аналогичный курс химиотерапии. Через 2–3 нед
после окончания терапии выполняли оперативное
вмешательство. Таким образом, весь курс лечения за-
нимал 8–9 недель. В контрольной группе (группа B)
в период между окончанием химиолучевой терапии
Рис. 1. Схема лечения пациентов местнораспространенным раком прямой кишки с консолидирующей химиотерапией
КАПЕЦИТАБИН 850 мг/м
2
2 раза в стуки ежедневно 1–22 дни
Радиотерапия 4 Гр / 3 раза в неделю / 10 фракций
оксалиплатин 130 мг/м
2
капецитабин 2000 мг/м
2
2 курса с интервалом 7 дней
операция через 2 недели
после окончания ХТ
дни облучения
1 3 5 8 10 12 15 17 19 22
60
и оперативным вмешательством химиотерапия не
проводилась.
Всем пациентам перед началом лечения прово-
дилось обследование в объеме пальцевого ректаль-
ного исследования, ректоскопии, рентгенографии и/
или компьютерной томографии (КТ) грудной клет-
ки, ультразвукового исследования (УЗИ) и/или КТ
брюшной полости, магнитно-резонансной томогра-
фии (МРТ) и эндоУЗИ малого таза, колоноскопии,
определения экспрессии раково-эмбрионального
антигена (РЭА). Клиническая стадия устанавли-
валась на основании данных эндоУЗИ и/или МРТ.
Для постановки стадии заболевания использовалась
классификация TNM американского объединенного
противоракового комитета (AJCC) 7-го пересмотра.
Гистологическая структура опухоли у всех пациентов
была представлена аденокарциномой прямой кишки.
Регрессию опухоли после предоперационного ле-
чения и/или хирургического лечения оценивали по
классификации Dworak. При этом отсутствие каких-
либо остаточных опухолевых клеток, обнаруженных
в первичной опухоли или регионарных лимфатиче-
ских узлах, расценивалось как полный патологиче-
ский ответ.
Токсичность во время предоперационного лече-
ния и после лечения химиотерапией изучалась в со-
ответствии с общепринятыми критериями токсично-
сти Национального института рака США (NCI–CTC,
v. 3.0, 2006). Оценка токсичности, включающая, на-
ряду с физикальным осмотром, развернутый анализ
крови, изучение функции печени и почек, произво-
дилась еженедельно в течение всего курса предопе-
рационного лечения. Комплексную оценку ответа
опухоли проводили через 7–8 нед после завершения
облучения, в том числе проводилось и полное фи-
зикальное обследование: тестирование уровня РЭА,
рентгенография и/или КТ грудной клетки, УЗИ
и/или КТ брюшной полости, эндоУЗИ и/или МРТ
органов малого таза. В случае полного клиническо-
го ответа пациентам предлагалось динамическое на-
блюдение с оценкой локального статуса и МРТ мало-
го таза каждые 3 мес.
Статистические расчеты проводились с исполь-
зованием программы Statistica 6.1 для Windows.
Результаты
За период с января 2014 до мая 2015 г. в отделе-
нии проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина пролечен
41 пациент с местнораспространенным раком пря-
мой кишки. Пациенты были рандомизированы на
две группы: предоперационную химиолучевую тера-
пию с консолидирующей химиотерапией (группа А
21 пациент) и без консолидирующей химиотерапии
(группа В 20 пациентов).
Подробная информация о возрасте, поле, лока-
лизации опухоли, клинической стадии заболевания и
виду лечения представлена в табл. 1.
Полный запланированный курс предопера-
ционного лечения проведен 40 пациентам. После
предоперационной химиолучевой терапии с консо-
лидирующей химиотерапией токсичность 2 степени
зарегистрирована у 5 (23,8 %) пациентов; без терапии
консолидации у 4 (20 %). Токсичность 3-ей степени в
группе А развилась у 2 (9,5 %) пациентов (у 1 – прок-
тит и у 1 – диарея), в группе В – у 3 (15 %) пациентов
2 диарея, у 1 диарея сочеталась с кардиальной
токсичностью после 1-го курса консолидирующей
химиотерапии, в связи с чем 2-й курс был отменен.
Токсичность 4-й степени не зафиксирована ни у од-
ного пациента. После неоадъювантного этапа про-
грессирование заболевания не было выявлено ни у од-
ного пациента. Радикальное хирургическое лечение с
оптимальной тотальной мезоректумэктомией (TME)
выполнено 37 пациентам: в группе А – 17 пациентам,
в группе В 20 пациентам. Послеоперационные ос-
ложнения в исследуемых группах развились у 17,7 и
15 % пациентов соответственно.
У 4 (19,1 %) пациентов группы А при контрольном
обследовании диагностирован полный клинический
ответ, что послужило причиной отказа от хирургиче-
ского лечения и они взяты под динамическое наблю-
дение. В сроки наблюдения от 4 до 16 мес, у пациен-
тов признаков возврата заболевания не выявлено.
Полный морфологический ответ в опухолях про-
оперированных пациентов был достигнут у 5 из 17
(29,4 %) (ypT
0
N
0
); у 8 (47,1 %) достигнут близкий к
полному морфологический ответ (3-я степень ле-
чебного патоморфоза) и у 4 пациентов (23,5 %) вы-
явлена умеренная или минимальная регрессия (1–2
Таблица 1
Общая характеристика пациентов (
n
= 41)
Медиана возраста, лет
59,5
(40–79)
Жен/муж, %
15/26
(36,6/63,4)
Медиана локализации нижнего полюса опухоли, см 6 (1–10)
Стадия опухолевого процесса символ mrТ
T
3
(CRM+), % 20 (48,8)
T
4
, % 21 (51,2)
Стадия опухолевого процесса символ mrN
N
0
, % 15 (36,6)
N
1
, % 15 (36,6)
N
2
, % 11 (26,8)
Консолидирующая х/терапия, гр. А 21 (51,2)
Без консолидирующей х/терапии, гр. В 20 (48,8)
Пациенты, получившие полную дозу ЛТ, % 41 (100)
Пациенты, получившие полную дозу ХТ, % 40 (97,5)
Пациенты, получившие хирургическое лечение, % 37 (90,2)
61
степень лечебного патоморфоза). При сравнении
первоначальной клинической стадии с конечной па-
тологической по символу T у 14 пациентов отмечено
снижение стадии (downstaging): до T
0
у 5 (29,4 %), до
Т
2
у 4 (23,5 %), до Т
3
у 5 (29,4 %). В результате пол-
ный клинический и морфологический ответ зареги-
стрирован у 9 (42,9 %) из 21 пациента, а снижение
стадии по показателям T и N у 85,7 % пациентов.
В группе В полный клинический ответ не достигнут
ни у одного пациента. Полный морфологический от-
вет в опухоли выявлен у 3 (15 %) (ypT
0
N
0
); у 7 (35 %)
достигнут близкий к полному морфологический от-
вет (3-я степень лечебного патоморфоза) и у 10 паци-
ентов (50 %) отмечена умеренная или минимальная
регрессия (1–2-я степень лечебного патоморфоза).
При сравнении первоначальной клинической стадии
с конечной патологической по символу T downstaging
зарегистрирован у 11 пациентов: до T
0
у 3 (15 %), до
Т
2
у 4 (20 %), до Т
3
у 4 (20 %). В результате снижение
стадии по T и N отмечено у 55 % пациентов.
Подробная информация о клинико-морфологи-
ческих результатах лечения представлена в табл. 2.
Таблица 2
Клинико-морфологические результаты лечения
Результаты лечения Количество пациентов, %
Лечебный патоморфоз
IV стадия А – 5/17 (29,4) В – 3/20 (15)
III стадия А – 8/17 (47,1) В – 7/20 (35)
I–II стадия А – 4/17 (23,5) В – 10/20 (50)
Полный клинический ответ А – 4/21 (19,1)
Полный ответ опухоли А – 9/21 (42,9) В – 3/20 (15)
Стадия опухолевого процесса символ ypТ
T
0
А – 5/17 (29,4) В – 3/20 (15)
T
2
А – 4/17 (23,6) В – 4/20 (20)
T
3
А – 7/17 (41,1) В – 12/20 (60)
T
4
А – 1/17 (5,9) В – 1/20 (5)
Стадия опухолевого процесса символ ypN
N
0
А – 11/17 (64,7) В – 13/20 (65)
N
1
А – 4/17 (23,5) В – 5/20 (25)
N
2
А – 2/17 (11,8) В – 2/20 (10)
IV стадия – полный лечебный патоморфоз, III стадия выражен-
ный лечебный патоморфоз, I–II стадия – умеренный и слабый па-
томорфоз
Обсуждение
Применение традиционной предоперационной
химиолучевой терапии с последующей тотальной ме-
зоректумэктомией у пациентов с местнораспростра-
ненным раком прямой кишки позволило снизить
риск местного рецидива. Однако желаемый систем-
ный контроль не был достигнут, что отразилось на
уровне выживаемости [12–17]. Дальнейшее улучше-
ние системного контроля включает в себя использо-
вание усиленного неоадъювантного режима [18–24],
химиотерапии индукции с последующей лучевой
терапией [33, 34] и лучевой терапией, сопровождае-
мой химиотерапией консолидации после завершения
облучения [35–38]. Среди этих подходов наиболее
изученной является стратегия усиленного неоадъю-
вантного режима, которая объединяет параллельное
использование фторпиримидинов и оксалиплатина
совместно с предоперационной лучевой терапией.
Результаты клинических исследований показали уве-
личение патоморфоза в опухоли параллельно с уве-
личением токсичности. Добавление оксалиплатина
в схемы неоадъювантной химиолучевой терапии не
повлияло на частоту местных рецидивов и отдален-
ных метастазов, лишь увеличив токсические реакции
[18–24].
Включение таргетных препаратов в режим тра-
диционной предоперационной химиолучевой тера-
пии, продемонстрировало увеличение уровня ток-
сичности III–IV степени, числа послеоперационных
осложнений и отсутствие достоверного улучшения
полного лечебного патоморфоза [39–45].
В одном из исследований применение химиоте-
рапии индукции, сопровождаемой лучевой терапией,
показало благоприятные результаты, как по часто-
те местного контроля, в виде достижения полного
лечебного патоморфоза у 20 % пациентов, так и по
5-летней общей выживаемости, которая составила
80 % [34]. Однако другое рандомизированное ис-
следование не показало преимущества ни по уров-
ню лечебного патоморфоза, ни по выживаемости в
сравнении со стандартной предоперационной хи-
миолучевой терапией [46]. В результате, стратегия
применения химиотерапии индукции остается дис-
кутабельной и требует проведения дополнительных
исследований.
Использование химиотерапии консолидации по-
сле завершения химиолучевой терапии менее изуче-
но. При этом опубликованные сообщения продемон-
стрировали хорошие результаты [35–38]. Habr-Gama
et al. сообщили о применении стратегии консоли-
дирующей химиотерапии после пролонгированного
курса химиолучевой терапии в лечении больных ра-
ком прямой кишки [37]. В исследование были вклю-
чены пациенты с неметастатическим раком прямой
кишки, которым была проведена лучевая терапия c
СОД 54 Гр на фоне химиотерапии 5-фторурацилом
с последующими тремя дополнительными циклами
5-фторурацила в течение 9 нед. При медиане наблю-
дения 23 мес, у 19 из 29 (65 %) пациентов достигнут
полный ответ первичной опухоли: у 14 пациентов
(48 %) полный клинический ответ и у 5 пациентов
(17 %) полный морфологический ответ, подтверж-
денный после полнослойного местного иссечения
опухоли. В связи с небольшой когортой пациентов и
62
периодом наблюдения используемая стратегия не по-
зволяла сделать однозначный вывод и требовала до-
полнительного исследования [37].
Результаты проведенного исследования Garcia-
Aguilar et al. показали, что предоперационная химио-
лучевая терапия с 5-фторурацилом, сопровождаемая
химиотерапией консолидации (двумя циклами в ре-
жиме модифицированного FOLFOX-6) не увеличива-
ет уровень токсичности, при этом полный патологи-
ческий ответ опухоли был достигнут у 25 % пациентов
[36].
В сообщении Zampino et al. было показано, что
консолидирующая химиотерапия капецитабином
2,5 г/м
2
в сутки в периоде ожидания, после предопе-
рационной химиолучевой терапии (50,4 Гр + капеци-
табин 0,825 г/м
2
два раза в день) так же увеличивает
полный морфологический ответ первичной опухоли,
без увеличения токсичности [38].
Исследование Gao et al., которые на предопе-
рационном этапе у 36 пациентов использовали уси-
ленный режим лучевой терапии 50 Гр с 2 курсами
капецитабина с оксалиплатином и последующим
третьим курсом химиотерапии после окончания лу-
чевой терапии в периоде ожидания, продемонстри-
ровало 13,9 % токсичности III–IV степени. При этом
полный лечебный патоморфоз опухоли достигнут у
36,1 % пациентов [35].
С учетом оптимистичных результатов, получен-
ных другими авторами, нами разработана схема не-
оадъювантного лечения местнораспространенного
рака прямой кишки. Добавление консолидирующей
химиотерапии не привело к увеличению токсично-
сти, лишь у одного пациента пришлось отказаться
от второго курса консолидирующей химиотерапии
в связи с явлениями кардиальной и гастроинтести-
нальной токсичности. В группе А отмечена высокая
частота полного ответа опухоли в сравнении с груп-
пой B. Более того, полученный у 4 пациентов полный
клинический ответ позволил отказаться от хирурги-
ческого лечения, которое у всех пациентов было бы
калечащим в связи с необходимостью формирования
постоянной колостомы. О высоких показателях пол-
ного ответа при добавлении консолидирующей хи-
миотерапии заявляют и другие авторы [37]. Однако,
в отличие от других исследований, рандомизирован-
ный характер нашего протокола позволяет в большей
мере предположить, что полученная тенденция об-
условлена дополнительным канцерицидным эффек-
том химиотерапии после завершения предопераци-
онного химиолучевого лечения. Одинаковая частота
послеоперационных осложнений свидетельствует об
отсутствии негативного влияния дополнительных
курсов химиотерапии на послеоперационный пери-
од. Короткие сроки наблюдения не позволяют оце-
нить влияния консолидирующей химиотерапии на
отдаленные результаты. Тем не менее, высокая часто-
та патоморфоза в опухоли вселяет надежду на улуч-
шение выживаемости больных местнораспростра-
ненным раком прямой кишки.
Заключение
Предварительные результаты неоадъювантной
химиолучевой терапии с применением консолиди-
рующей химиотерапии демонстрируют приемлемый
токсический профиль, увеличение частоты полного
опухолевого ответа, что позволяет рассчитывать на
улучшение отдаленных результатов. Полный клини-
ческий ответ, полученный у 19,1 % пациентов, дает
возможность применить выжидательную тактику
вместо хирургического лечения у пациентов, обре-
ченных на калечащую операцию.
Таким образом, используемая стратегия консо-
лидирующей химиотерапия является перспективным
направлением в улучшении отдаленных результатов
лечения. Исследование продолжается.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J. et
al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe:
Estimates for 40 countries in 2012 // Eur. J. Cancer.
2013. Vol. 49 (6). P. 1374–1403.
2. Stewart B.W., Wild C.P. IARC Nonserial Publication.
2014. 630 pp.
3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокаче-
ственных новообразований в России и странах
СНГ в 2009 г // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина
РАМН. 2010. Т. 23. № 3.
4. The Beyond TME Collaborative // Brit. J. Surg. 2013.
Vol. 100 (8). Р. 1009–1014.
5. Bouzourene H., Bosman F.T., Seelentag W. et al. Im-
portance of tumor regression assessment in predicting
the outcome in patients with locally advanced rectal
carcinoma who are treated with preoperative radiother-
apy // Cancer. 2002. Vol. 94 (4). Р. 1121–1130.
6. Braendengen M. Randomized phase III study comparing
preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in
nonresectable rectal cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol.
26 (22). Р. 3687–3694.
7. Bulow S., Jensen L.H., Altaf R. et al. National cohort
study of long-course preoperative radiotherapy in pri-
mary fixed rectal cancer in Denmark // Colorectal Dis.
2010. Р. 12.
8. Eich H.T., Stepien A., Zimmermann C. et al. Neoadju-
vant radiochemotherapy and surgery for advanced rec-
tal cancer: prognostic significance of tumor regression
// Strahlenther Onkol. 2011. Vol. 187. Р. 225–230.
9. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Pre-
operative radiotherapy combined with total mesorectal
63
excision for resectable rectal cancer // N. Engl. J. Med.
2001. Vol. 345. Р. 638–646.
10. Sanghera P., Wong D.W., McConkey C.C. et al.
Chemoradiotherapy for rectal cancer: an updated
analysis of factors affecting pathological response
// Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 2008. Vol. 20 (2).
P. 176–183.
11. Vestermark L.W., Jensen H.A. et al. High-dose
radiotherapy (60 Gy) with oral UFT/folinic acid and
escalating doses of oxaliplatin in patients with non-
resectable locally advanced rectal cancer (LARC): a
phase I trial // Acta Oncol. 2012. Vol. 51 (3). Р. 311–
317.
12. Bosset J.F., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy
with preoperative radiotherapy in rectal cancer // N.
Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. Р. 1114–1123.
13. Guckenberger M., Saur G., Wehner D. et al. Com-
parison of preoperative short-course radiotherapy and
long-course radiochemotherapy for locally advanced
rectal cancer // Strahlenther. Onkol. 2012. Bd. 188.
Р. 551–557.
14. Kim N.K., Baik S.H., Seong J.S. et al. Oncologic
outcomes after neoadjuvant chemoradiation followed
by curative resection with tumor-specific mesorectal
excision for fixed locally advanced rectal cancer: Im-
pact of postirradiated pathologic downstaging on local
recurrence and survival // Ann Surg. 2006. Vol. 244 (6).
Р. 1024–1030.
15. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al.
The TME trial after a median follow-up of 6 years: in-
creased local control but no survival benefit in irradi-
ated patients with resectable rectal carcinoma // Ann.
Surg. 2007. Vol. 246. Р. 693–701.
16. Sauer R. Becker H. Hohenberger W et al. Preopera-
tive versus postoperative chemoradiotherapy for rectal
cancer // N. Engl. J. Med., 2004. 351. Р. 1731–1740.
17. Videtic G.M., Fisher B.J., Perera F.E. et al. Preopera-
tive radiation with concurrent 5-fluorouracil continu-
ous infusion for locally advanced unresectable rectal
cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. Vol.
42 (2). Р. 319–24.
18. An X., Lin X., Wang F. et al. Short term results of neo-
adjuvant chemoradiotherapy with fluoropyrimidine
alone or in combination with oxaliplatin in locally ad-
vanced rectal cancer: a meta analysis // Eur. J Cancer.
2013. Vol. 49 (4). P. 843–851.
19. Bria E.G.R., Raftopoulos H. et al. Comparing two
methods of meta-analysis in clinical research-individ-
ual patient data-based (IPD) and literature-based ab-
stracted data (AD) methods: analyzing five oncology is-
sues involving more than 10.000 patients in randomized
clinical trials (RCTs) // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25.
Abstr. 6512.
20. Gollins S.W., Myint S., Susnerwala S. et al. Preop-
erative downstaging chemoradiation with concurrent
irinotecan and capecitabine in MRI-defined locally
advanced rectal cancer: a phase I trial (NWCOG-2) //
Brit. J. Cancer. 2009. Vol. 101 (6). Р. 924–34.
21. Iles S., Gollins S., Susnerwala S. et al. Irinotecan+5-
fluorouracil with concomitant pre-operative radiother-
apy in locally advanced non-resectable rectal cancer: a
phase I/II study // Brit. J. Cancer. 2008. Vol. 98 (7).
Р. 1210–1216.
22. Levine E.L., Gollins S., Susnerwala S. et al. Phase II
study of radiotherapy plus concurrent irinotecan (CPT-
11) and infusional 5-fluorouracil (5FU) in the treatment
of T
3
–T
4
locally advanced inoperable rectalcancer // J.
Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. Р. 3612.
23. Rodel C., Liersch T., Becker H. et al. Preoperative
chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy
with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil
alone in locally advanced rectal cancer: initial results of
the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3
trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. Р. 679–687.
24. Roh M.S., Yothers G.A., O’Connell M.J. et al. The
impact of capecitabine and oxaliplatin in the preop-
erative multimodality treatment in patients with carci-
noma of the rectum // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 2 (9).
Abstr. 3503.
25. Al-Gizawy S.M., Essa H.H., Ahmed B.M. Chemo-
therapy alone for patients with stage II/III rectal cancer
undergoing radical surgery // Oncologist. 2015. Vol. 20
(7). Р. 752–757.
26. Arimoto A., Uehara K., Tsuzuki T. et al. Role of beva-
cizumab in neoadjuvant chemotherapy and its influ-
ence on microvessel density in rectal cancer // Int. J.
Clin. Oncol. 2015. Vol. 20 (5). P. 935–942.
27. Cercek. A., Weiser M. et al. Complete pathologic
response in the primary of rectal or colon cancer treated
with FOLFOX without radiation // J. Clin. Oncol.,
2010. Vol. 28 (5). Abstr. 3649.
28. Ishii Y., Hasegawa H. et al. Medium-term results of
neoadjuvant systemic chemotherapy using irinotecan.
5-fluorouracil. and leucovorin in patients with locally
advanced rectal cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 2010. Vol.
36 (11). Р. 1061–1065.
29. Schrag D., Weiser M.R., Goodman K.A. et al.
Neoadjuvant chemotherapy without routine use of
radiation therapy for patients with locally advanced
rectal cancer: a pilot trial // J. Clin. Oncol. 2014. Vol.
32 (6). Р. 513–518.
30. Schrag D., Weiser M. et al. Neoadjuvant FOLFOX-bev.
without radiation. for locally advanced rectal cancer //
J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 263. Abstr. 3511.
31. Matsumoto T., Hasegawa S., Zaima M. et al. Out-
comes of neoadjuvant chemotherapy without radiation
64
for rectal cancer // United Eur. Gastroenterol. J. 2014.
Vol. 2 (1). A132–A605.
32. Jalil O., Claydon L., Arulampalam T. et al. Review of
neoadjuvant chemotherapy alone in locally advanced
rectal cancer // Gastrointest. Cancer. 2014.
33. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological
features of rectal cancer after preoperative radiochemo-
therapy // Int. J. Colorectal Dis. 1997. Vol. 12. Р. 19–23
34. Chua Y.J., Barbachano Y., Cunningham D. et al. Neo-
adjuvant capecitabine and oxaliplatin before chemora-
diotherapy and total mesorectal excision in MRI-de-
fined poor-risk rectal cancer: a phase 2 trial // Lancet
Oncol. 2010. Vol. 11. Р. 241–248.
35. Gao Y.H., Zhang X., An X. et al. Oxaliplatin and
capecitabine concomitant with neoadjuvant radio-
therapy and extended to the resting period in high risk
locally advanced rectal cancer // Strahlenther. Onkol.
2014. Vol. 190. Р. 158–164.
36. Garcia-Aguilar J., Smith D.D., Avila K. et al. Optimal
timing of surgery after chemoradiation for advanced
rectal cancer: preliminary results of a multicenter, non-
randomized phase II prospective trial // Ann. Surg.
2011. Vol. 254. Р. 97–102.
37. Habr-Gama A., Perez R.O., Sabbaga J. et al. In-
creasing the rates of complete response to neoadjuvant
chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a
prospective study using additional chemotherapy dur-
ing the resting period // Dis. Colon. Rectum. 2009.
Vol. 52. Р. 1927–1934.
38. Zampino M.G., Magni E., Leonardi M.C. et al.
Capecitabine initially concomitant to radiotherapy
then perioperatively administered in locally advanced
rectal cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009.
Vol. 75. Р. 421–427.
39. Borg C., André T., Mantion G. et al. Pathological re-
sponse and safety of two neoadjuvant strategies with
bevacizumab in MRI-defined locally advanced T
3
re-
sectable rectal cancer: a randomized. noncompara-
tive phase II study // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25 (11).
Р. 2205–2210.
40. Kennecke H., Berry S., Wong R. et al. Pre-operative
bevacizumab, capecitabine, oxaliplatin and radiation
among patients with locally advanced or low rectal can-
cer: a phase II trial // Eur. J. Cancer. 2012. Vol. 48. Р.
37–45.
41. Nogue M., Salud A., Vicente P. et al. Addition of
bevacizumab to XELOX induction therapy plus con-
comitant capecitabine-based chemoradiotherapy in
magnetic resonance imaging-defined poor-prognosis
locally advanced rectal cancer: the AVACROSS study
// Oncologist. 2011. Vol. 16. Р. 614–620.
42. Landry J.C., Feng Y., Prabhu R.S. et al. Phase II
Trial of Preoperative Radiation with concurrent
capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab followed by
surgery and postoperative 5-fluorouracil, leucovorin,
oxaliplatin (FOLFOX), and bevacizumab in patients
with locally advanced rectal cancer: 5-year clinical out-
comes ECOG-ACRIN cancer research group E3204 //
Oncologist. 2015. Vol. 29. Р. 106.
43. Wang C.C., Liang J.T., Tsai C.L. et al. Neoadjuvant
bevacizumab and chemoradiotherapy in locally ad-
vanced rectal cancer: early outcome and technical im-
pact on toxicity // World J. Surg. 2014. Vol. 12. P. 329.
44. Dellas K., Buller J., Görtz G.J. et al. Analysis of bev-
acizumab-based preoperative radiochemotherapy in
patients with locally advanced rectal cancer on surgery-
associated spectrum of complications // Ann. Surg.
Oncol. 2014. Vol. 21 (4). Р. 1352–1360.
45. Dellas K. Höhler T. Reese T. et al. Phase II trial of
preoperative radiochemotherapy with concurrent beva-
cizumab, capecitabine and oxaliplatin in patients with
locally advanced rectal cancer // Radiat Oncol. 2013.
Vol. 15 (4). Р. 90.
46. Fernandez-Martos C., Pericay C., Aparicio J. et al.
Phase II, randomized study of concomitant chemo-
radiotherapy followed by surgery and adjuvant
capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with
induction CAPOX followed by concomitant chemora-
diotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-
defined, locally advanced rectal cancer: grupo cancer
de recto 3 study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 859–
865.
Поступила: 02.11.2015
Принята к публикации: 12.02.2016