58
Введение
Преимущества методов ядерной медицины об-
условили её устойчивое развитие на протяжении не-
скольких последних десятилетий и превращение в
н
еотъемлемую часть клинической практики в разви-
тых странах. Активное внедрение метода позитрон-
но-эмиссионной томографии (ПЭТ) в медицинских
у
чреждениях вместе с постоянно разрабатываемы-
ми новыми радиофармацевтическими препаратами
ФП) позволило поднять на новый уровень диагно-
стические и терапевтические возможности для ряда
с
амых разнообразных социально значимых заболева-
ний. Общепризнано, что с начала широкого примене-
ния ПЭТ в онкологии прогноз выживаемости пациен-
тов увеличился по меньшей мере в два раза.
Ср
еди РФП, применяемых для ПЭТ сегодня, ли-
дирующее место по числу проводимых процедур за-
нимают соединения, меченные
18
F и
11
С. И если
18
F
(T
½
= 1,8ч) ещё возможно производить на циклотроне
централизованно и поставлять в медицинские учреж-
дения (как сами РФП, так и облучённую воду) по прин-
ципу радиофармацевтической аптеки, то для синтеза
с
оединений с
11
С (T
½
= 20,3 мин) необходимо наличие
циклотронно-радиохимического комплекса непосред-
ственно в медицинском учреждении. Данный факт
яв
ляется одной из причин неспадающего интереса к
РФП на основе
68
Ga (T
½
= 67,8 мин, β
+
– 90%), кото-
рый может быть получен на месте с использованием
р
адионуклидного генератора
68
Gе/
68
Ga. Сам генератор
68
Gе/
68
Ga является коммерчески доступным – ряд ком-
паний по всему миру осуществляет его серийный вы-
пуск. В Российской Федерации данный генератор вы-
пускает ЗАО «Циклотрон» (Обнинск) [1, 2], и именно
вып
уск данного генератора дал старт активной разра
-
ботке РФП с
68
Ga по всему миру.
Первая волна мирового интереса среди РФП, ме
-
ченных
68
Ga, связана с разработкой и внедрением
в клиническую практику производных октреотида
(
68
Ga-DOTA-TOC,
68
Ga-DOTA-TATE и т.п.) для диа-
гностики, а в последствии и радионуклидной терапии
(РНТ); (
177
Lu/
90
Y- DOTA-TOC/-TATE) нейроэндо-
кринных опухолей (НЭО) [3, 4]. Впоследствии велись
а
ктивные разработки
68
Ga-РФП на основе агонистов
и антагонистов различных рецепторов, в том числе
RGD-пептидов (для визуализации процессов ангиоге-
неза по плотности интегриновых рецепторов), и мно-
гих других «векторных» молекул [5, 6].
С 2010 г
. началась вторая волна мирового инте-
реса к
68
Ga-РФП, связанная с разработкой меченных
68
Ga низкомолекулярных ингибиторов простат-специ-
фического мембранного антигена (PSMA, ПСМА)
для диагностики рака предстательной железы (РПЖ).
Актуальность данных исследований сложно пере-
оценить, если учесть тот факт, что РПЖ во многих
с
транах мира стоит на первых местах в структуре он-
кологической заболеваемости мужского населения.
Пр
имечательным является крайне быстрая разработ-
ка и внедрение
68
Ga-PSMA препаратов в клинические
исследования в ряде развитых стран. Если на Первом
мировом конгрессе по
68
Ga и пептидной рецепторной
радионуклидной терапии, прошедшем в 2011 г. [7], не
было ни одного доклада, посвященного разработке и
применению
68
Ga-PSMA, то уже на Четвёртом кон-
А.А. Ларенков
1,2
, Г.Е. Кодина
1
РАДИОНУКЛИДНАЯ ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПОЗИТРОННО-
ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ С
68
Ga-PSMA-ИНГИБИТОРАМИ И ИХ ФАРМРАЗРАБОТКА
1. Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва. E-mail: anton.larenkov@gmail.com
2. Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва
А.А. Ларенков – к.х.н., зав. лаб. технологии и методов контроля радиофармпрепаратов;
Г.Е. Кодина – к.х.н., зав. отделом радиационных технологий медицинского назначения
Реферат
Данный обзор посвящен обобщению основных и наиболее актуальных данных по разработке и клиническому применению
радиофармпрепаратов (РФП) на основе PSMA-ингибиторов, меченных
68
Ga, для диагностики рака предстательной железы (РПЖ).
Генераторный способ получения
68
Ga, обеспечивающий широкую доступность этого радионуклида для медицинских орга-
низаций, обусловливает неспадающий интерес к РФП с этим радионуклидом. Разработка РФП на основе ингибиторов простат-
специ фического мембранного антигена стала второй волной мирового ажиотажа по отношению к РФП с
68
Ga, после меченых
аналогов окреотида для диагностики нейроэндокринных опухолей.
РПЖ является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Рассмотрено место РПЖ в структуре онко-
логической заболеваемости мужского населения, а также значение радионуклидной диагностики в клиническом стадировании
заболевания и стратегии терапии. Представлены данные о структуре и свойствах простат-специфического мембранного антигена
(PSMA), его роли в организме и экспрессии в очагах патологических процессов. Рассмотрены известные ингибиторы PSMA и за-
висимость их свойств от структуры.
Основная часть обзора посвящена ключевым результатам фармацевтической разработки РФП на основе PSMA-ингибиторов,
меченных
68
Ga. Рассмотрены результаты влияния составляющих фрагментов (лиганда, линкера и хелатора) конечной молекулы
на фармакокинетику препарата. Представлены также данные по клинической эффективности ПЭТ с
68
Ga-PSMA в диагностике
РПЖ, по доступности
68
Ga-РФП в России сегодня, а также ссылки на нормативную документацию, регламентирующую исполь-
зование таких РФП.
В заключении представлено краткое обобщение литературных данных и выводы о наиболее перспективных на сегодняшний
день препаратах в области диагностики и терапии РПЖ и дальнейшие перспективы.
Ключевые слова: ПЭТ,
68
Ga, радиофармапрепараты, ПСМА, рак простаты
Поступила: 21.06.2017. Принята к публикации: 09.11.2017
Обзор Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. Том 62. №6
DOI 10.12737/article_5a2542f7216cb3.01677610
59
Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. Том 62. №6 Обзор
грессе (2016 г.) данной теме была посвящена отдельная
секция, длившаяся целый день, а число сообщений по
диагностике и терапии РПЖ с PSMA-ингибиторами
фактически превзошло таковое для диагностики и те
-
рапии НЭО с производными октреотида [8].
Т
о есть, несмотря на то, что применение низко-
молекулярных ингибиторов простат-специфического
м
ембранного антигена является относительно новой
областью применения РФП с
68
Ga, всё больше научных
и медицинских центров по всему миру подключаются
к этим исследованиям, а количество опубликованных
работ растёт в геометрической прогрессии. На сегод
-
няшний день опубликовано большое количество моно-
графий и обзоров, освещающих данную тему с самых
р
азных сторон [9–12]. Более того, разработка и при-
менение ингибиторов PSMA для молекулярной визуа-
лизации и радионуклидной терапии злокачественных
н
овообразований, при всей неоспоримой значимости,
стала мировым трендом, породившим невероятный
ажиотаж вокруг данной темы. Количество как ори
-
гинальных исследований, так и обзорных статей (за-
частую, дублирующих одну и ту же информацию) се-
годня настолько велико, что истинное состояние дел
м
аскируется, а анализ опубликованных данных пред-
ставляет собой отдельную и весьма непростую задачу.
Ср
еди опубликованных работ отдельно стоит вы-
делить монографию, охватывающую статистические,
а
натомические, диагностические и терапевтические
аспекты РПЖ [13]. Данное издание будет интересно
в первую очередь клиницистам, вовлечённым в веде
-
ние пациентов с РПЖ. Также внимания заслуживает
р
абота [14], освещающая историю и текущее поло-
жение дел в области разработки PSMA-лигандов на
о
снове радиоизотопов некоторых металлов (как диа-
гностических, так и терапевтических). Данная работа
б
удет интересна специалистам, непосредственно уча-
ствующих в процессе фармацевтической разработки
Р
ФП для диагностики и терапии РПЖ. Кроме того,
стоит также отметить публикацию [15], представля
-
ющую собой совместные рекомендации Европейской
ас
социации по ядерной медицине (EANM) и Общества
ядерной медицины и молекулярной визуализации
(SNMMI) по применению
68
Ga-PSMA-ПЭТ для диа-
гностики РПЖ. Вданной работе можно найти все не-
обходимые для клиники данные по проведению ПЭТ с
68
Ga-PSMA (включая выбор пациента, подготовку па-
циента, вводимую активность и правила выполнения
и
сследования).
Целью данного обзора является обобщение основ
-
ных и наиболее актуальных, по мнению авторов, на те-
кущий момент данных по разработке и клиническому
пр
именению РФП на основе PSMA-ингибиторов, ме-
ченных
68
Ga. Авторы надеются, что представленный
материал будет интересен и полезен как специалистам
по фармацевтической разработке новых РФП, так и
врачам-радиологам, использующим или планирую
-
щим использовать РФП с
68
Ga.
Рак предстательной железы
Злокачественные опухоли предстательной железы
(далее – рак предстательный железы, РПЖ) – являют-
ся одной из наиболее актуальных проблем современ-
ной онкологии. Хотя данные опухоли, главным обра-
зом, аденокарциномы, характеризуются длительным
л
атентным периодом и медленным ростом, большое
количество мужчин по всему миру имеет подтверж-
дённый РПЖ с высокой степенью злокачественности
и, с
оответственно, с плохим прогнозом. В европейских
странах РПЖ является вторым наиболее часто диагно-
стируемым онкологическим заболеванием у мужчин и
н
аходится на пятом месте среди причин летальных ис-
ходов, связанных с онкологией. В США РПЖ занимает
п
ервое место в структуре онкологической заболевае-
мости у мужчин [16].
В Р
оссии, по данным за 2015 г., РПЖ находится
на втором месте в структуре онкологической заболе-
ваемости мужского населения (14,4 %). Абсолютное
чи
сло впервые установленных диагнозов РПЖ соста-
вило 38812, а годовой прирост показателя заболевае-
мости составил 7,76 % [17]. Несмотря на улучшение
м
етодов диагностики данной патологии и внедрение
в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость за-
пущенными формами и смертность от РПЖ в России
о
стаются высокими [18]. Данные многочисленных ис-
следований продемонстрировали зависимость заболе-
ваемости РПЖ от возраста и показали, что РПЖ ред-
ко встречается у мужчин младше 50 лет. Постепенное
н
арастание выявляемости отмечается с возрастом и
достигает максимума к 80 годам. В возрастной группе
старше 75 лет частота заболеваемости РПЖ по сравне
-
нию с мужчинами 50–54 лет выше в 20–80 раз. Очаги
РПЖ пр
и микроскопии находят у 30% мужчин в воз-
расте 50–60 лет и у 70% к 70–80 годам. Ожидается, что
в 2030 г
. доля мужчин старше 65 лет составит 19,6%
мужского населения по сравнению с 12,4% в 2000 г.,
что, безусловно, приведет к значительному увеличе
-
нию числа лиц с РПЖ, диагностированным на разных
с
тадиях [19].
Вместе с тем, многочисленные аутопсийные ис-
следования у мужчин в возрасте 30–40 лет примерно
в 20
% случаев показали наличие микроскопических
очагов латентного рака в простате. Поскольку такие
микроскопические опухоли растут крайне медленно,
то клинически заболевание не проявляется [20]. Вре
-
зультате активного внедрения в повседневную уро-
логическую практику метода определения в сыворот-
ке крови уровня ПСА и новых методов диагностики
РПЖ о
тмечается тенденция к улучшению результатов
диагностики и лечения. В свою очередь, средний воз-
раст больных с впервые установленным диагнозом
зн
ачительно снизился, что повлекло за собой увели-
чение процента выявления РПЖ на ранних стадиях
1–2
). Ранняя диагностика РПЖ позволяет провести
пациенту радикальное лечение на начальных стадиях
развития заболевания.
Тем не менее, несмотря на все успехи в диагности
-
ке и лечении РПЖ, существует ещё много проблем,
к
оторые предстоит решить в ближайшем будущем